TMOD-31. RARE SOX9+ CELLS BEHIND MYC-DRIVEN MEDULLOBLASTOMA RECURRENCE
Notice bibliographique
Résumé
Tumor recurrence is the leading cause of death among children with medulloblastoma, the most frequent type of malignant pediatric brain tumor. The mechanisms behind medulloblastoma recurrence are not fully understood. We found that the transcription factor SOX9 marks quiescent brain tumor stem cells and is suppressed by MYC overexpression in aggressive Group 3 tumors. By using an inducible Tet-OFF transgenic (GTML) mouse model for malignant MYCN-driven Group 3 tumors and human Group 3 MYC-driven PDX models we identified rare SOX9+, slow-cycling brain tumor cells that are more resistant to standard chemotherapy. Dox treatment normally cures GTML transgenic animals that developed aggressive medulloblastoma by turning MYCN off. However, when crossing the Tet-OFF GTML model with a Tet-ON rtTA-Sox9 model we can redirect MYCN expression to the SOX9 promoter ultimately driving brain tumor recurrence from rare SOX9+ cells with 100% penetrance. These recurrent tumors were actively disseminating from the hindbrain to the spinal cord and into the forebrain. Expression profiling comparing primary to recurrent tumors shows that recurring tumors maintain their molecular subgroup but have severely defective DNA repair system and present an increased inflammatory immune response. By overexpressing SOX9 into human Group 3 MB cells MYC was directly inhibited and decreased cell proliferation while promoting migration and metastasis. Paired primary and recurrent human Group 3 and Group 4 tumor biopsies further showed significantly higher levels of SOX9 at recurrence. Finally, PDX models of Group 3 tumors showed increased levels of SOX9 positivity in metastatic compartments. To summarize, our data clarify important and complex mechanisms by which dormant medulloblastoma cells fail to respond to standard therapy and generate relapses.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».