CSIG-22. A CD133-Akt-Wnt SIGNALING AXIS PROVIDES FUNCTIONAL INSIGHT INTO THE ROLE OF CD133 IN GLIOBLASTOMA BRAIN TUMOR-INITIATING CELLS
Notice bibliographique
Résumé
Current transcriptional profiles of adult glioblastoma (GBM) recognize the activation of distinct signaling programs. Single-cell sequencing efforts have provided greater resolution of core developmental pathways implicated in disease progression and relapse. Of note, the Wnt pathway is activated in a subset of patients, despite the lack of recurrent activating mutations in human GBM. Given the description of CD133 as a marker of tumor-initiating cells in a number of human cancers associated with activated Wnt signaling, we investigated the role of CD133 in human GBM as a novel Wnt regulator. CD133high GBM lines were found to have greater Wnt levels when compared to CD133low lines. To establish a signaling axis between CD133 and Wnt we investigated the CD133-dependent activation of Akt and the subsequent downstream inhibition of GSK leading to beta-catenin activation. Ectopic expression of CD133 resulted in increased pAKT, pGSK (Ser 9), and beta-catenin. To further describe the context-dependent role for Akt activation of Wnt through GSK inhibition, CD133high lines were treated with the Akt inhibitor, MK-2006, which decreased pAKT, pGSK (Ser 9), and beta-catenin. In order to validate the tumorigenic potential of Wnt-activated cells, a Wnt reporter was used to isolate cells with endogenous Wnt signaling. Wnt-active cells maintained an increased self-renewal and tumor-initiating capacity when compared to Wnt-inactive cells. Xenografts generated from Wnt active cells had a reduced survival advantage as these contained an enhanced expression of stemness genes when compared to Wnt-inactive xenografts. To develop a rationale clinical therapeutic, we used RWO3, a novel humanized antibody directed at CD133. In vivo treatment with RW03 showed a significant reduction in activated Wnt signaling, highlighting the role of CD133 in modulating the Wnt pathway. Our work establishes a CD133-Akt-Wnt signaling axis in GBM through the functional characterization of CD133 and subsequent context-specific Akt-dependent regulation of the canonical Wnt pathway.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».