ATM Is Required for the Prolactin-Induced HSP90-Mediated Increase in Cellular Viability and Clonogenic Growth After DNA Damage
Notice bibliographique
Résumé
Prolactin (PRL) acts as a survival factor for breast cancer cells, but the PRL signaling pathway and the mechanism are unknown. Previously, we identified the master chaperone, heat shock protein 90 (HSP90) α, as a prolactin-Janus kinase 2 (JAK2)-signal transducer and activator of transcription 5 (STAT5) target gene involved in survival, and here we investigated the role of HSP90 in the mechanism of PRL-induced viability in response to DNA damage. The ataxia-telangiectasia mutated kinase (ATM) protein plays a critical role in the cellular response to double-strand DNA damage. We observed that PRL increased viability of breast cancer cells treated with doxorubicin or etoposide. The increase in cellular resistance is specific to the PRL receptor, because the PRL receptor antagonist, Δ1-9-G129R-hPRL, prevented the increase in viability. Two different HSP90 inhibitors, 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin and BIIB021, reduced the PRL-mediated increase in cell viability of doxorubicin-treated cells and led to a decrease in JAK2, ATM, and phosphorylated ATM protein levels. Inhibitors of JAK2 (G6) and ATM (KU55933) abolished the PRL-mediated increase in cell viability of DNA-damaged cells, supporting the involvement of each, as well as the crosstalk of ATM with the PRL pathway in the context of DNA damage. Drug synergism was detected between the ATM inhibitor (KU55933) and doxorubicin and between the HSP90 inhibitor (BIIB021) and doxorubicin. Short interfering RNA directed against ATM prevented the PRL-mediated increase in cell survival in two-dimensional cell culture, three-dimensional collagen gel cultures, and clonogenic cell survival, after doxorubicin treatment. Our results indicate that ATM contributes to the PRL-JAK2-STAT5-HSP90 pathway in mediating cellular resistance to DNA-damaging agents.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».