Glycogen Synthase Kinase 3 Inactivation Compensates for the Lack of CD28 in the Priming of CD8+ Cytotoxic T-Cells: Implications for anti-PD-1 Immunotherapy
Notice bibliographique
Résumé
The rescue of exhausted CD8+ cytolytic T-cells (CTLs) by anti-PD-1 blockade has been found to require CD28 expression. At the same time, we have shown that the inactivation of the serine/threonine kinase GSK-3α/β with small interfering RNAs (siRNAs) and small molecule inhibitors (SMIs) specifically down-regulate PD-1 expression for enhanced CD8+ CTL function and clearance of tumours and viral infections. Despite this, it has been unclear whether the GSK-3α/β pathway accounts for CD28 co-stimulation of CD8+ CTL function. In this paper, we show that inactivation of GSK-3α/β through siRNA or by SMIs during priming can substitute CD28 stimulation in the potentiation of cytotoxic CD8+ CTL function. This increased response was observed in the blockade of CD28 co-receptor by CTLA-4-IgG in OT-1 T-cells responding to OVA peptide as presented by the lymphoma cell line EL4. The effect was seen using several GSK-3 SMIs, and was accompanied by an increase in Lamp-1 and GZMB expression. Conversely, CD28 crosslinking obviated the need for GSK-3α/β inhibition in its enhancement of CTL function. Our findings support a model where GSK-3 is the central co-signal for CD28 priming of CD8+ CTLs in anti-PD-1 immunotherapy. □
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».