Inhibition of the inflammatory response to stress by targeting interaction between PKR and its cellular activator PACT
Notice bibliographique
Résumé
PKR is a cellular kinase involved in the regulation of the integrative stress response (ISR) and pro-inflammatory pathways. Two N-terminal dsRNA Binding Domains (DRBD) are required for activation of PKR, by interaction with either dsRNA or PACT, another cellular DRBD-containing protein. A role for PKR and PACT in inflammatory processes linked to neurodegenerative diseases has been proposed and raised interest for pharmacological PKR inhibitors. However, the role of PKR in inflammation is subject to controversy. We identified the flavonoid luteolin as an inhibitor of the PKR/PACT interaction at the level of their DRBDs using high-throughput screening of chemical libraries by homogeneous time-resolved fluorescence. This was further validated using NanoLuc-Based Protein Complementation Assay. Luteolin inhibits PKR phosphorylation, the ISR and the induction of pro-inflammatory cytokines in human THP1 macrophages submitted to oxidative stress and toll-like receptor (TLR) agonist. Similarly, luteolin inhibits induction of pro-inflammatory cytokines in murine microglial macrophages. In contrast, luteolin increased activation of the inflammasome, in a PKR-independent manner. Collectively, these data delineate the importance of PKR in the inflammation process to the ISR and induction of pro-inflammatory cytokines. Pharmacological inhibitors of PKR should be used in combination with drugs targeting directly the inflammasome.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».