Dynamin inhibitors block activation of mTORC1 by amino acids independently of dynamin
Notice bibliographique
Résumé
mTORC1 plays a crucial role in protein synthesis and cell proliferation and growth. It is activated by growth factors and amino acids, including essential amino acids (EAAs), such as leucine; Leu enters cells via the Leu transporter LAT1-4F2hc (also known as SLC7A5-SLC3A2) and potentially via endocytosis. Here, we investigated the contribution of the different routes of Leu entry into cells to mTORC1 activation using pharmacological inhibitors and cells that lack LAT1 or dynamin-1, -2 and -3. Our results show that LAT1 is the major route of Leu entry into cells and mTORC1 activation (∼70%), whereas dynamin-dependent endocytosis and macropinocytosis contribute minimally to both (5-15%). However, macropinocytosis contributes significantly (∼40%) to activation of mTORC1 by other EAAs. Surprisingly, the dynamin inhibitors dynasore and Dyngo 4A, which minimally inhibited Leu uptake, abolished mTORC1 activation independently of dynamin. Instead, dynasore inhibited RagA binding to Raptor, reduced mTORC1 recruitment to the lysosome, and inhibited Akt activation and TSC2-S939 phosphorylation; this resulted in inhibition of Rheb and mTORC1 activity. Our results suggest that these commonly used inhibitors of dynamin and endocytosis are potent suppressors of mTORC1 activation via off-target effects and not via dynamin inhibition.This article has an associated First Person interview with the first author of the paper.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».