Notice bibliographique
Résumé
The bacterial species Neisseria gonorrhoeae remains one of the most prevalent bacterial causes of sexually transmitted infections. Gonorrhea is typically characterized by a painful purulent discharge and inflammation, the outcome of overzealous recruitment of neutrophils, phagocytic immune cells highly specialized in the detection and elimination of microbial pathogens. Although molecular mechanisms of gonococcal pathogenesis have been studied in great detail, the causes for the excessive inflammation and immunopathology that follow infection are still not clear. The human neutrophil-restricted innate immune receptor CEACAM3 has been previously shown to promote opsonin-independent uptake and killing of N. gonorrhoeae by neutrophils. In the course of my thesis work, I have established that the role of CEACAM3 is not restricted to the neutrophils’ direct engulfment and killing of gonococci, since it also drives a vigorous inflammatory response that typifies gonorrhea. By carrying the potential to mobilize increasing numbers of neutrophils, CEACAM3 represents a tipping point between the protective and pathogenic outcomes of N. gonorrhoeae infection. My biochemical profiling of gonococcal-infected, genetically modified neutrophils revealed that CEACAM3 engagement triggers a Syk-, PKCδ-, Bcl10-MALT1-, and Tak1-dependent signaling cascade that leads to the activation of an NF-κB-dependent transcriptional response, with consequent production of pro-inflammatory cytokines. I also showed that CEACAM cross-linking on neutrophils signals in synergy with TLR4, significantly amplifying the response to LPS, suggesting that CEACAM3 acts as an integral part of a complex innate immune detection network. Finally, I co-led a study that characterized Opa protein variant expression among a collection of clinical specimen-derived N. gonorrhoeae, and then assessed their CEACAM binding profile. This study suggested that mucosal infection in humans selects for binding to epithelial-expressed CEACAMs but against CEACAM3 binding in vivo. Together, my studies implicate a role for CEACAM3 as a host-adaptive innate receptor that promotes gonococcal detection and elimination in the context of natural infection, but also reveal potential pathogenic consequences of CEACAM3 activation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».