Endocannabinoid-Specific Impairment in Synaptic Plasticity in Striatum of Huntington's Disease Mouse Model
Notice bibliographique
Résumé
Huntington's disease (HD) is an inherited neurodegenerative disease affecting predominantly striatum and cortex that results in motor and cognitive disorders. Before a motor phenotype, animal models of HD show aberrant cortical-striatal glutamate signaling. Here, we tested synaptic plasticity of cortical excitatory synapses onto striatal spiny projection neurons (SPNs) early in the YAC128 mouse model of HD. High-frequency stimulation-induced long-term depression, mediated by the endocannabinoid anandamide and cannabinoid receptor 1 (CB1), was significantly attenuated in male and female YAC128 SPNs. Indirect pathway SPNs, which are more vulnerable in HD, were most affected. Our experiments show metabotropic glutamate receptor and endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol-dependent plasticity, as well as direct CB1 activation by agonists, was similar in YAC128 and FVB/N wild-type SPNs suggesting that presynaptic CB1 is functioning normally. These results are consistent with a specific impairment in postsynaptic anandamide synthesis in YAC128 SPN. Strikingly, although suppression of degradation of anandamide was not effective, elevating 2-arachidonoylglycerol levels restored long-term depression in YAC128 striatal neurons. Together, these results have potential implications for neuroprotection and ameliorating early cognitive and motor deficits in HD. SIGNIFICANCE STATEMENTHuntington's disease (HD) is an inherited neurodegenerative disease with no cure. Recent studies find impairment of the endocannabinoid system in animal models but the functional implication for synaptic plasticity in HD remains unclear. Sepers et al. show a selective deficit in synaptic plasticity mediated by the endocannabinoid anandamide, but not 2-arachidonoylglycerol in a mouse model of HD. The deficit is rescued by selectively elevating levels of 2-arachidonoylglycerol produced on-demand. This mechanism could be targeted in the development of future therapeutics for HD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».