Combination of Novel Anti-CD45RB and Anti-CD40 Chimeric Antibodies Promotes Operational Tolerance and Induction of T Regulatory Cells in Cynomolgus Monkey Renal Allograft Recipients.
Notice bibliographique
Résumé
Peripheral tolerance in primates receiving solid organ allografts remains elusive. Based on our previous results in which a human-mouse chimeric α-CD45RB mAb (6G3) modestly prolonged renal transplant graft survival (GS) in cynomolgus monkeys (cynos), we examined a combination of recently created rhesus-mouse chimeric α-CD45RB (r6G3R1) and α-CD40 (r2C10R4) mAbs. Chinese and Mauritius cyno renal transplant recipients were treated with α-CD45RB (r6G3R1 [IgG1] given as 10®5 mg/kg iv on d-1,0,7, then 2x/wk until d29) and/or α-CD40 (r2C10R4 [IgG4] dosed at 20®5 mg/kg iv, d-1,0,5,7, then 2x/wk until d58). Donor/recipients were highly mismatched, sharing 2-4/16 microsatellite markers, and Class I MHC sequencing of 6/9 cynos revealed no shared alleles. Treatment with α-CD40 alone prolonged GS (n=3; POD 99, 111, 119) but was associated with increasing sCr from POD ≥65, as well as acute and chronic rejection (biopsies POD 56, 82, 87). In contrast, the combination of α-CD45RB and α-CD40 could induce long-term GS/operational tolerance (n=6; POD 52, 53, 64, 148, >794, >1083). Moreover, both operationally tolerant recipients continue to exhibit normal sCr levels (95-121 mmol/L) as of POD 794 and 1083, exhibiting no adverse effects and nearly normal renal biopsies (POD 89, 434, 723). α-CD40 monotherapy notably reduced expression of CD40, and CD80 and CD86 activation markers on B cells and DCs. Addition of α-CD45RB to the regimen induced a dramatic shift in CD45RB isoform expression on T cells and increased the frequency of CD4+CD25+Foxp3+ T cells (>2-fold vs. Pre-Tx) that was not observed with α-CD40 alone. When tested in vitro, only PBMCs from cynos receiving combination therapy exhibited reduced MLR activity and a concomitant increase in allo-specific CD25+ Treg proliferation in both operationally tolerant cynos and two others during stable engraftment. We continue to test these novel chimeric mAbs, since their ability to downregulate T and B cell activation, promote regulatory T cell induction, and prolong GS without further immunosuppression, holds significant promise for future clinical application. DISCLOSURE:Reimann, K.: Other, chimeric Ab r2C10R4, FCOI management plan @ University of Massachusett.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».