Dissecting the Cognate Event in Human Kidney Transplants With T Cell-Mediated Rejection.
Notice bibliographique
Résumé
We hypothesized that the molecular changes most associated with TCMR would reveal the cognate event - T cell-APC engagement in the graft - and distinguish this from the inflammatory response (IFNG effects, innate immunity) and the injury response. We analyzed microarray data from indication kidney transplant biopsies: 403 as a discovery set and 300 as an independent validation set. In the discovery set we generated the top 300 TCMR-associated transcripts (defined by p-value) by comparing TCMR to all other biopsies, including antibody-mediated rejection, acute kidney injury, polyomavirus nephropathy, glomerulonephritis and non-specific atrophy-fibrosis; then analyzed these transcripts for overrepresentation in the curated IPA Canonical Pathways (Ingenuity Systems). The top pathways were associated with proximal signals of T cell activation - signal 1 pathways T Cell Receptor Signaling (p=2.0x10-12) and PKC-theta Signaling (p=3.0x10-10) - and signal 2 pathways iCOS-iCOSL (p=7.9x10-14), CD28 (p=2.0x10-12), and CTLA4 Signaling (p=3.0x10-10). Shown in Figure 1, the signal 2 pathways shared many transcripts (eg CD3D, LCK, ZAP70, LAT, ITK) with signal 1. Reasoning that the TCMR-associated transcripts must reflect T cell receptor triggering, we removed the transcripts used in the T Cell Receptor Signaling Pathway and reran pathway analysis - Step 2 of Figure 1. Top pathways no longer included proximal signals of T cell activation, but rather T Helper Cell Differentiation (p=4.0x10-8) and Antigen Presentation (p=9.1x10-6), which included HLA-DMA/B, -DOA, IFNG, IL12RB1, IL21R, and STAT1. Subsequent removal of these transcripts and re-analysis of the TCMR-associated transcripts left weak pathway associations representing innate immunity - Step 3 of Figure 1. All findings were confirmed in the validation set.Figure: No Caption available.The minimal model that accounts for the pathway ontology is that the cognate event in TCMR activates both the effector T cell and various APCs (dendritic cells, macrophages, and B cells), triggering antigen presentation (HLA-DMA/B, DOA/DOB) and specific cytokine crosstalk (IL21 and IL12), including IFNG. This method of stratifying pathway analysis into distinct layers could be applied to other well phenotyped diseases. DISCLOSURES:Halloran, P.: Speaker's Bureau, Astellas, Novartis, OneLamba.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».