Quantum Chemical Studies of the Structure and Stability of N-Methylated DNA Nucleobase Dimers: Insights into the Mutagenic Base Pairing of Damaged DNA
Notice bibliographique
Résumé
DNA is constantly under attack from exogenous and endogenous sources that modify the chemical structure of the nucleobases. A common type of nucleobase damage is N-methylation, which can result in mutagenesis. Nevertheless, these lesions are often repaired by the DNA repair enzyme AlkB, albeit at varying rates. Herein we use density functional theory (B3LYP-D3(BJ)/6-311++G(2df,2p)//B3LYP/6-31G(d,p)) to comprehensively examine the structural and energetic properties of base pairs between seven nucleobase lesions resulting from N-methylation on the Watson-Crick (WC) binding face and each canonical nucleobase. By characterizing 105 stable nucleobase dimers, we provide fundamental details regarding the preferred lesion base pairings. Specifically, we reveal that the flexibility of the methylamino group resulting from methylation of an exocyclic amino substituent allows the 2MeG, 4MeC, and 6MeA lesions to maintain a preference for canonical WC base pairing, which correlates with the experimentally reported lack of mutagenicity for these damage products. In contrast, calculated distortions in key structural parameters and altered binding energies for base pairs involving adducts formed upon methylation of a ring nitrogen (namely, 1MeG, 3MeT, 1MeA, and 3MeC) help rationalize the associated mutagenicity and repair efficiencies. Most importantly, our work provides molecular-level information about the interactions between N-methylated and canonical nucleobases that is critical for future large-scale modeling of damaged DNA and enzyme-DNA complexes that strive to further uncover the mutagenicity and repair propensities of these detrimental lesions.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».