Hyperactivation of extracellular signal-regulated kinase (ERK) by RAS-mediated signaling or inhibition of dual specificity phosphatase 6 (DUSP6) is associated with toxicity in lung adenocarcinoma cells with mutations in <i>KRAS</i> or <i>EGFR</i>
Notice bibliographique
Résumé
Abstract We recently described the synthetic lethality that results when mutant KRAS and mutant EGFR are coexpressed in human lung adenocarcinoma (LUAD) cells, revealing the biological basis for the mutual exclusivity of KRAS and EGFR mutations in lung cancers. We have now further defined the biochemical events responsible for the toxic effects of signaling through the RAS pathway. By combining pharmacological and genetic approaches, we have developed multiple lines of evidence that signaling through extracellular signal-regulated kinases (ERK1/2) mediates the toxicity. These findings imply that tumors with mutant oncogenes that drive signaling through the RAS pathway must restrain the activity of ERK1/2 to avoid cell toxicities and enable tumor growth. In particular, a dual specificity phosphatase, DUSP6, regulates phosphorylated (P)-ERK levels in lung adenocarcinoma cells, providing negative feedback to the RAS signaling pathway. Accordingly, inhibition of DUSP6 is cytotoxic in LUAD cells driven by either mutant KRAS or mutant EGFR, phenocopying the effects of co-expression of mutant KRAS and EGFR. Together, these data suggest that targeting DUSP6 or other feedback regulators of the EGFR-KRAS-ERK pathway may offer a strategy for treating certain cancers by exceeding an upper threshold of RAS-mediated signaling.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».