Actinium Labeled Daratumumab Demonstrates Enhanced Killing of Multiple Myeloma Cells over Naked Daratumumab
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Daratumumab is an immunoglobulin G1 kappa (IgG1к) cytolytic human monoclonal antibody directed against the CD38 antigen and is approved to treat patients with multiple myeloma. The dosing schedule is rigorous, requiring infusions weekly (up to week 8), bi-monthly (up to week 24), and monthly (post week 25) until disease progression. Daratumumab induces cell lysis by both antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC) and complement dependent cytotoxicity (CDC) mechanisms. The efficient targeting of the CD38 antigen by daratumumab positions it as an attractive vehicle to direct the 225 Ac warhead to its target cells, which may increase the efficacy of daratumumab in multiple myeloma. Methods: Daratumumab was labeled with 225 Ac and the stability and immunogenicity of the resulting construct, daratumumab- 225 Ac was characterized. The ability of the naked daratumumab, daratumumab- 225 Ac, and irrelevant IgG- 225 Ac to induce cell lysis in multiple myeloma cell lines with a range of CD38 antigen expression levels was assessed at various time points and concentrations. Results: Importantly, immunogenicity was preserved upon labeling daratumumab with the chelator and 225 Ac. Concentrations of antibodies and 225 Ac-labeled constructs ranging from 0.01 µg/mL to 0.06 µg/mL were tested in each of the four cell lines. The ratio of activity : antibody utilized was 10 nCi : 0.01 µg/mL. Treatment of Daudi cells with 0.01 µg/mL and 0.06 µg/mL of daratumumab- 225 Ac resulted in 25% and 95% of cell death at 72 h, respectively, versus 5-6% cell death in the daratumumab only group. A similar time- and concentration- dependent cell death was demonstrated in the patient derived cell lines, 28PE and 28BM. No time or concentration dependent killing was observed when CD38-positive cell lines were treated with the similar activities of radiolabeled isotype-matching human control antibody IgG- 225 Ac, or when the negative CD38 expressing multiple myeloma cell line, U266 was treated with daratumumab- 225 Ac. Conclusion: We have demonstrated the ability to label a CD38 targeting antibody with 225 Ac. The high potency, precision and short range of the alpha emitter, 225 Ac improves the efficacy of daratumumab more than 10 fold, essentially utilizing the antibody as a vehicle while still preserving the immune functions of daratumumab. 225 Ac is an effective payload due to its high linear energy transfer properties and short path length in tissues. The consequences of a more effective cell lysis agent on dosing concentration and frequency are being evaluated as further development of this promising therapeutic approach to treatment of CD38 positive cancers is warranted. Disclosures Berger: Actinium Pharmaceuticals: Employment, Equity Ownership.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».