Abstract 18781: Novel Ryanodine Receptor Mutation Associated With Hypertrophic Cardiomyopathy Induces Cardiac Remodeling and Arrhythmia in Mice
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Hypertrophic Cardiomyopathy (HCM) is the most common cardiac genetic disease. We identified a novel mutation in the cardiac Ca 2+ release channel/ryanodine receptor, RyR2-P1124L, in a patient with obstructive HCM and positive family history of HCM. The patient showed a mid-ventricular septal thickness of 24 mm, LVOT obstruction and several episodes of ventricular fibrillation. Here, we use a multi-level approach to determine the pathogenic mechanisms associated with RyR2-P1124L, in order to provide new insights into RyR2-mediated HCM. Results: Using recombinant RyR2-P1124L channels, we determined the Ca 2+ -dependence of [ 3 H]ryanodine binding, an indirect measure of RyR2 activity. RyR2-P1124L requires higher [Ca 2+ ] for activation (EC 50 = 362.9±74.5 vs. 190.6±9.8 nM, p = 0.04) and has lower Bmax than WT (0.44±0.02 vs. 0.60±0.03 pmol/mg of protein, p p = 0.05; and 0.91±0.03 vs. 0.78±0.02 mm, p = 0.01, respectively), recapitulating the human phenotype. At 8 months of age, mice do not display cardiac remodeling but are already more susceptible to epinephrine/caffeine-induced arrhythmias, including bidirectional VT (5/7 vs. 0/7, p 2+ load in the presence of isoproterenol (12.5±0.5 vs. 11.1±0.4 ΔF/F0, p = 0.06), which could provide the basis for cellular Ca 2+ mishandling. Conclusions: RyR2-P1124L is a loss-of-function mutation that alters RyR2 structure and function. To our knowledge, it is the first to induce ventricular remodeling together with arrhythmia. Therefore, it represents a new paradigm for the emerging field of RyR2-mediated cardiac remodeling and Ca 2+ -dependent HCM.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».