Phase 1 results of PTC596, a novel small molecule targeting cancer stem cells (CSCs) by reducing levels of BMI1 protein.
Notice bibliographique
Résumé
2574 Background: PTC596 is an oral investigational new drug that reduces levels of BMI1, a protein required for CSC survival. PTC596 reduced the number of CSCs in preclinical models and slowed growth rates of tumor xenografts in rodent models. The primary objectives of this first-in-human trial of PTC596 were to determine safety, dose-limiting toxicities (DLTs), maximum tolerated dose (MTD), and pharmacokinetics (PK). Secondary objectives included exploratory assessments of biological efficacy, pharmacodynamic changes and anti-tumor activity. Methods: A Phase I multi-center, open-label study was conducted in patients with advanced solid tumors using a modified 3+3 design, followed by a dose-confirmatory 10-patient expansion. PTC596 was administered using bodyweight-adjusted twice-per-week (biw) oral dosing in 4 week cycles. Dose escalation and MTD were based on observed cycle 1 DLTs. Anti-tumor activity was assessed by RECIST 1.1. Results: A total of 31 patients with a broad range of tumor types were enrolled at dose levels of 0.65 (N = 3), 1.3 (N = 3), 2.6 (N = 3), 5.2 (N = 11), 7 (N = 8) and 10 mg/kg (N = 3). Nausea, vomiting, and diarrhea were the most common all grade adverse events, though usually mild and manageable. At 10 mg/kg one patient experienced DLTs of neutropenia, mucositis, and thrombocytopenia. The other two patients at this dose level also experienced poor tolerability with Grade 2 nausea, vomiting, and diarrhea that may be partially due to the overall pill burden and excipients. The recommended dose for the expansion and further study was 7 mg/kg. Over the dosing range, plasma concentrations of PTC596 increased in an approximately dose-proportional manner and at doses of 2.6 mg/kg and above exceeded those associated with activity in vitro and in vivo models. Best response was stable disease in 5 patients including two with minor radiographic reductions in tumor volume. Conclusions: PTC596 is tolerable with manageable gastrointestinal side effects. At 7 mg/kg biw exposures exceeded those associated with preclinical activity and future clinical studies are planned for this first-in class molecule that targets CSCs. Clinical trial information: NCT02404480.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».