TAPP adaptors control Akt-dependent metabolic activation of germinal center B cells and suppress autoimmunity via binding to the SHIP product PI(3,4)P2
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The phosphoinositide phosphatase SHIP regulates B cell activation by converting the PI 3-kinase product PI(3,4,5)P3 to PI(3,4)P2. While this activity of SHIP appears critical for generation of effective adaptive immunity while avoiding autoimmunity, the function of PI(3,4)P2 in B cells remains relatively unexplored. Tandem PH domain containing proteins (TAPPs) are adaptor proteins that specifically bind to PI(3,4)P2 via their C-terminal PH domains, targeting them to the plasma membrane. Mice bearing inactivating mutations in the PH domains of both TAPP1 and TAPP2, uncoupling them from PI(3,4)P2, exhibit hypergammaglobulinemia and develop lupus-like characteristics including anti-DNA antibodies and deposition of immune complexes in kidneys. Here we find that TAPP KI mice develop chronic germinal centres (GCs) and age-associated increases in B cell expression of activation, exhaustion and memory markers, all of which are B cell intrinsic and dependent on the co-stimulatory molecule ICOS. TAPP KI B cells exhibit elevated phosphorylation of Akt and its target GSK3, and increased survival. Strikingly, TAPP KI B cells exhibit increased metabolic activity associated with elevated oxygen consumption rate, increased extracellular acidification rate, increased expression of glucose transporter Glut1 and increased glucose transport rate. Together our findings suggest that TAPP-PI(3,4)P2 interaction is important for regulating signalling via Akt, B cell metabolism and development of autoimmunity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».