Probing the molecular basis of hERG drug block with unnatural amino acids
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Repolarization of the cardiac action potential is primarily mediated by two voltage-dependent potassium currents:IKrandIKs. The voltage-gated potassium channel that gives rise toIKr, Kv11.1 (hERG), is uniquely susceptible to high-affinity block by a wide range of drug classes. Pore residues Tyr652 and Phe656 are critical to potent drug interaction with hERG. It is considered that the molecular basis of this broad-spectrum drug block phenomenon occurs through interactions specific to the aromatic nature of the side chains at Tyr652 and Phe656. In this study, we used nonsense suppression to incorporate singly and doubly fluorinated phenylalanine residues at Tyr652 and Phe656 to assess cation-π interactions in hERG terfenadine, quinidine, and dofetilide block. Incorporation of these unnatural amino acids was achieved with minimal alteration to channel activation or inactivation gating. Our assessment of terfenadine, quinidine, and dofetilide block did not reveal evidence of a cation-π interaction at either aromatic residue, but, interestingly, shows that certain fluoro-Phe substitutions at position 652 result in weaker drug potency.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».