Ostm1 Bifunctional Roles in Osteoclast Maturation: Insights From a Mouse Model Mimicking a Human OSTM1 Mutation
Notice bibliographique
Résumé
Ostm1 mutations are responsible for the most severe form of osteopetrosis in human and mice. To gain insight into Ostm1 cellular functions, we engineered a conditional in-frame deletion of the Ostm1 transmembrane domain and generated the first Ostm1 mouse model with a human mutation. Systemic targeting of Ostm1 loss of transmembrane domain produced osteopetrosis, as in the null Ostm1 gl/gl mouse. Significantly, conditional osteoclast targeting of Ostm1 resulted in similar osteopetrosis, thereby demonstrating that the intrinsic Ostm1 osteoclast deficiency is solely responsible for the mouse phenotype. Our analysis showed oversized osteoclasts with enhanced multinucleation associated with stimulation of intracellular calcium levels, of Nfatc1 nuclear re-localization, and of specific downstream Nfatc1 target genes, providing compelling evidence that Ostm1 is a negative regulator of preosteoclast fusion. Moreover, mature OCs with Ostm1 loss of transmembrane domain show appropriate levels of intracellular acidification but an altered distribution pattern, highlighting misregulation of endolysosome localization and dispersion. Consistently, the hydrolases tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP) and cathepsin K (Ctsk) normally produced are sequestered within the osteoclasts and are not extracellularly secreted. These studies defined bifunctional roles for Ostm1 as a major regulator of preosteoclast cytoskeletal rearrangements toward cell multinucleation and of mature osteoclast intracellular lysosomal trafficking and exocytosis mechanism, both of which are essential for bone resorption. Importantly, these Ostm1 molecular and regulatory functions could serve as preclinical targets in this mouse model toward osteoclastogenic pathologies as osteoporosis and inflammation-induced bone loss. © 2018 American Society for Bone and Mineral Research.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».