Molecular Regulation of Gluconeogenesis by the Nuclear Receptors GR and LXRβ
Notice bibliographique
Résumé
The long-term use of immunosuppressive glucocorticoid (GC) drugs is limited by undesirable side effects including osteoporosis, obesity, and type 2 diabetes. The potent induction of hepatic glucose production by GCs is known to significantly contribute to the development of type 2 diabetes. Understanding the molecular mediators contributing to the metabolic effects of GCs in the liver will provide a basis from which to generate novel therapeutics to treat this disease. At the cellular level, GCs exert both therapeutic and adverse effects through the activation of the glucocorticoid receptor (GR). Herein, we showed that the gluconeogenic and immune suppressive effects of GC administration can be separated by the liver X receptor β (LXRβ) in mice. Notably, using ChIP assays we demonstrated that either genomic knockdown or antagonism of LXRβ decreases GC-mediated GR recruitment to the GRE of Pepck, a key gluconeogenic gene in mouse liver. This causes decreased expression of Pepck and loss of glucose production following GC- administration in mouse liver (Chapter 2 and 3). We also demonstrated that LXRβ is dispensable for the GC-mediated immune suppression in mice. Gene expression and glucose production studies in mouse primary macrophages and hepatocytes demonstrated that during GC administration, the beneficial effect of either LXRβ knockdown or LXRβ antagonism is cell autonomous. FGF21 is a hepatokine that regulates whole body insulin sensitivity, and glucose and lipid metabolism. In normal physiology, FGF21 levels are elevated by long term fasting to coordinate the adaptive starvation response (i.e., glucose homeostasis). Using gene expression and ChIP studies we showed that the GC activated-GR directly regulates the starvation hepatokine FGF21 in mouse liver (Chapter 4). In conclusion, we have identified novel modulators that contribute to GC-mediated gluconeogenesis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».