Molecular mechanisms of cutis laxa– and distal renal tubular acidosis–causing mutations in V-ATPase a subunits, ATP6V0A2 and ATP6V0A4
Notice bibliographique
Résumé
The a subunit is the largest of 15 different subunits that make up the vacuolar H + -ATPase (V-ATPase) complex, where it functions in proton translocation. In mammals, this subunit has four paralogous isoforms, a 1– a 4, which may encode signals for targeting assembled V-ATPases to specific intracellular locations. Despite the functional importance of the a subunit, its structure remains controversial. By studying molecular mechanisms of human disease–causing missense mutations within a subunit isoforms, we may identify domains critical for V-ATPase targeting, activity and/or regulation. cDNA-encoded FLAG-tagged human wildtype ATP6V0A2 ( a 2) and ATP6V0A4 ( a 4) subunits and their mutants, a 2 P405L (causing cutis laxa), and a 4 R449H and a 4 G820R (causing renal tubular acidosis, dRTA), were transiently expressed in HEK 293 cells. N -Glycosylation was assessed using endoglycosidases, revealing that a 2 P405L , a 4 R449H , and a 4 G820R were fully N -glycosylated. Cycloheximide (CHX) chase assays revealed that a 2 P405L and a 4 R449H were unstable relative to wildtype. a 4 R449H was degraded predominantly in the proteasomal pathway, whereas a 2 P405L was degraded in both proteasomal and lysosomal pathways. Immunofluorescence studies disclosed retention in the endoplasmic reticulum and defective cell-surface expression of a 4 R449H and defective Golgi trafficking of a 2 P405L . Co-immunoprecipitation studies revealed an increase in association of a 4 R449H with the V 0 assembly factor VMA21, and a reduced association with the V 1 sector subunit, ATP6V1B1 (B1). For a 4 G820R , where stability, degradation, and trafficking were relatively unaffected, 3D molecular modeling suggested that the mutation causes dRTA by blocking the proton pathway. This study provides critical information that may assist rational drug design to manage dRTA and cutis laxa.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».