Comprehensive molecular characterization and analysis of muscle-invasive urothelial carcinomas.
Notice bibliographique
Résumé
4500 Background: We reported the integrated molecular analysis of 131 tumors in 2014 (Nature 507:315, 2014) and now report on the entire cohort of 412 tumors from the TCGA project in chemotherapy-naïve, muscle-invasive urothelial bladder cancer. Methods: Following strict clinical and pathologic quality control, tumors were analyzed for DNA copy number variants, somatic mutations (WES), DNA methylation, mRNA, non-coding RNA (lncRNA and miRNA) and (phospho-) protein expression, gene fusions, viral integration, pathway perturbation, clinical correlates, outcomes, and histopathology. Results: There was a high overall somatic mutation rate (8.2/Mb), as previously reported. There were 58 significantly mutated genes (SMGs) (MutSig_2CV), increased from 32 in the original report. We identified 5 mutation signatures including APOBEC-a and b, ERCC2, C > T_CpG, and a single ultra-mutated sample with a functional POLE mutation. APOBEC mutagenesis explained 70% of the mutation burden and was associated with survival (p = 0.0013). High mutation burden and neoantigen load were also associated with improved outcome (p = 0.00014 and 0.00078). The previously identified four mRNA subtypes were predicted on the larger set and also identified a novel poor-survival ‘neuronal’ subtype that nevertheless lacked small cell or neuroendocrine histology. Clustering converged for mRNA, lncRNA and miRNA expression, and for inferred activity of gene sets associated with regulator expression. We identified subsets with differential epithelial-mesenchymal transition scores, carcinoma-in-situ scores, and survival, with implications for distinct therapeutic potential. Conclusions: This integrated analysis of 412 TCGA patient samples validates and extends observations from the first 131 patients and significantly increases our power to detect additional low-frequency aberrations. The results provide unique insights into mechanisms of bladder cancer development, and identify novel subsets of MIBC that may benefit from differential treatment approaches.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».