Mechanistic target of rapamycin complex 1 and 2 in human temporal lobe epilepsy
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVE: Temporal lobe epilepsy (TLE) is a chronic epilepsy syndrome defined by seizures and progressive neurological disabilities, including cognitive impairments, anxiety, and depression. Here, human TLE specimens were investigated focusing on the mechanistic target of rapamycin (mTOR) complex 1 (mTORC1) and complex 2 (mTORC2) activities in the brain, given that both pathways may represent unique targets for treatment. METHODS: Surgically resected hippocampal and temporal lobe samples from therapy-resistant TLE patients were analyzed by western blotting to quantify the expression of established mTORC1 and mTORC2 activity markers and upstream or downstream signaling pathways involving the two complexes. Histological and immunohistochemical techniques were used to assess hippocampal and neocortical structural abnormalities and cell-specific expression of individual biomarkers. Samples from patients with focal cortical dysplasia (FCD) type II served as positive controls. RESULTS: We found significantly increased expression of phospho-mTOR (Ser2448), phospho-S6 (Ser235/236), phospho-S6 (Ser240/244), and phospho-Akt (Ser473) in TLE samples compared to controls, consistent with activation of both mTORC1 and mTORC2. Our work identified the phosphoinositide 3-kinase and Ras/extracellular signal-regulated kinase signaling pathways as potential mTORC1 and mTORC2 upstream activators. In addition, we found that overactive mTORC2 signaling was accompanied by induction of two protein kinase B-dependent prosurvival pathways, as evidenced by increased inhibitory phosphorylation of forkhead box class O3a (Ser253) and glycogen synthase kinase 3 beta (Ser9). INTERPRETATION: Our data demonstrate that mTOR signaling is significantly dysregulated in human TLE, offering new targets for pharmacological interventions. Specifically, clinically available drugs that suppress mTORC1 without compromising mTOR2 signaling, such as rapamycin and its analogs, may represent a new group of antiepileptogenic agents in TLE patients. Ann Neurol 2018;83:311-327.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».