Signalling transduction events involved in agonist‐induced <scp>PGE</scp>2/<scp>EP</scp>4 receptor externalization in cultured rat dorsal root ganglion neurons
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Prostaglandin E2 (PGE2) enriched in inflamed tissues contributes to chronic pain by sensitizing nociceptive dorsal root ganglion (DRG) neurons (nociceptors). Of four PGE2 receptors (EP1-4), EP4 plays a major role in PGE2-induced nociceptor sensitization. We have previously reported that PGE2 or EP4 agonists stimulated EP4 externalization in cultured DRG neurons and this event contributes to nociceptor sensitization. However, the signalling transduction events governing this event remain unknown. METHODS: In this study, using antibody-based externalization assay, we examined EP subtypes and multiple signalling transduction events involved in PGE2-induced EP4 externalization in cultured DRG neurons. RESULTS: In addition to EP4 agonist, EP2 agonist, to a lesser extent, also induced EP4 externalization while EP1 and EP3 agonists had no effect. The extracellular and intracellular calcium chelators, the inhibitors of CaMKII, cAMP, PKA, PKC, PKCε, PLC, MAPKs, PI3K and Akt suppressed agonist-induced EP4 externalization. The activator of AC, two PKA-specific cAMP analogues and one Epac-specific cAMP analogue also induced EP4 externalization. ELISA showed that double sequential exposures to EP4 agonists induced a greater release of pain peptide CGRP from cultured DRG neurons than a single exposure, an event blocked by the inhibitor of anterograde transport from ER/Golgi complex to cell surface. CONCLUSIONS: Taken together, these data suggest that mobilization of extracellular and intracellular calcium as well as the activation of CaMKII, cAMP/PKA, cAMP/Epac, PKC/PKCε, MAPKs, PI3K-Akt and PLC signalling transduction pathways are involved in agonist-induced EP4 externalization. Agonist-enhanced EP4 externalization increases EP4 cell surface abundance and activity, thus enhancing nociceptor sensitization. SIGNIFICANCE: , CaKMII, cAMP, PKA, PKC, PKCε, PLC, MAPK, PI3K and Akt are involved in this event. Agonist-induced EP4 externalization contributes to enhanced nociceptor sensitization.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».