Profiles of β-Amyloid Peptides and Key Secretases in Brain Autopsy Samples Differ with Sex and APOE ε4 Status: Impact for Risk and Progression of Alzheimer Disease
Notice bibliographique
Résumé
The APOE ε4 allele was originally reported to contribute to risk of Alzheimer's disease (AD) in women, yet male and female AD patient-derived data are routinely pooled. Histopathological hallmarks of AD include neurofibrillary tangles centered on hyperphosphorylated Tau and plaques composed of the β-amyloid (Aβ) peptide that is derived by sequential secretase-mediated cleavage of the Amyloid Protein Precursor (APP). We chose to examine profiles of Aβ(1-40), Aβ(1-42), and N-truncated (i.e., p3-related) fragments in the plaque-associated fraction of autopsied cortical and corresponding hippocampal samples from donors with a diagnosis of early-onset (EOAD) and late-onset (LOAD) AD. Levels of Aβ(1-40), Aβ(1-42), and the p3 fragment-enriched pool were increased in EOAD and LOAD samples, and correlated well within -but not between- regions. Counterintuitively, these increases were similar regardless of the AD donor's APOE ε4 status. Focusing on the donor's sex and APOE ε4 status as nominal variables (i.e., omitting diagnosis from the stratification) revealed that increases in Aβ peptides were specific to female carriers of the ε4 allele and correlated with the proportional expression of BACE1/β-secretase and ADAM10/α-secretase in the cortex and with nicastrin (γ-secretase) expression in the hippocampus. These data preliminarily support the possibility that AD follows distinct amyloidogenic processes in males and females, and that the APOE ε4 allele exerts a major influence on the disease process, particularly in women. This knowledge could significantly impact the (re)interpretation of unsuccessful outcomes of clinical interventions targeting either Aβ peptides directly or the secretases implicated in APP processing.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».