TIMP3 deficiency exacerbates iron overload-mediated cardiomyopathy and liver disease
Notice bibliographique
Résumé
Chronic iron overload results in heart and liver diseases and is a common cause of morbidity and mortality in patients with genetic hemochromatosis and secondary iron overload. We investigated the role of tissue inhibitor of metalloproteinase 3 (TIMP3) in iron overload-mediated tissue injury by subjecting male mice lacking Timp3 ( Timp3−/−) and wild-type (WT) mice to 12 wk of chronic iron overload. Whereas WT mice with iron overload developed diastolic dysfunction, iron-overloaded Timp3−/− mice showed worsened cardiac dysfunction coupled with systolic dysfunction. In the heart, loss of Timp3 was associated with increased myocardial fibrosis, greater Timp1, matrix metalloproteinase ( Mmp) 2, and Mmp9 expression, increased active MMP-2 levels, and gelatinase activity. Iron overload in Timp3−/− mice showed twofold higher iron accumulation in the liver compared with WT mice because of constituently lower levels of ferroportin. Loss of Timp3 enhanced the hepatic inflammatory response to iron overload, leading to greater neutrophil and macrophage infiltration and increased hepatic fibrosis. Expression of inflammation-related MMPs (MMP-12 and MMP-13) and inflammatory cytokines (IL-1β and monocyte chemoattractant protein-1) was elevated to a greater extent in iron-overloaded Timp3−/− livers. Gelatin zymography demonstrated equivalent increases in MMP-2 and MMP-9 levels in WT and Timp3−/− iron-overloaded livers. Loss of Timp3 enhanced the susceptibility to iron overload-mediated heart and liver injury, suggesting that Timp3 is a key protective molecule against iron-mediated pathology. NEW & NOTEWORTHY In mice, loss of tissue inhibitor of metalloproteinase 3 ( Timp3) was associated with systolic and diastolic dysfunctions, twofold higher hepatic iron accumulation (attributable to constituently lower levels of ferroportin), and increased hepatic inflammation. Loss of Timp3 enhanced the susceptibility to iron overload-mediated injury, suggesting that Timp3 plays a key protective role against iron-mediated pathology.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».