Role of Dimers in the cAMP-Dependent Activation of Hyperpolarization-Activated Cyclic-Nucleotide-Modulated (HCN) Ion Channels
Notice bibliographique
Résumé
Hyperpolarization-activated cyclic-nucleotide-modulated (HCN) ion channels control rhythmicity in neurons and cardiomyocytes. Cyclic AMP (cAMP) modulates HCN activity through the cAMP-induced formation of a tetrameric gating ring spanning the intracellular region (IR) of HCN. Although evidence from confocal patch-clamp fluorometry indicates that the cAMP-dependent gating of HCN occurs through a dimer of dimers, the structural and dynamical basis of cAMP allostery in HCN dimers has so far remained elusive. Thus, here we examine how dimers influence IR structural dynamics, and the role that such structural dynamics play in HCN allostery. To this end, we performed molecular dynamics (MD) simulations of HCN4 IR dimers in their fully apo, fully holo, and partially cAMP-bound states, resulting in a total simulated time of 1.2 μs. Comparative analyses of these MD trajectories, as well as previous monomer and tetramer simulations utilized as benchmarks for comparison, reveal that dimers markedly sensitize the HCN IR to cAMP-modulated allostery. Our results indicate that dimerization fine-tunes the IR dynamics to enhance, relative to both monomers and tetramers, the allosteric intra- and interprotomer coupling between the cAMP-binding domain and tetramerization domain components of the IR. The resulting allosteric model provides a viable rationalization of electrophysiological data on the role of IR dimers in HCN activation.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».