The mTOR Targets 4E-BP1/2 Restrain Tumor Growth and Promote Hypoxia Tolerance in PTEN-driven Prostate Cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The mTOR signaling pathway is a central regulator of protein synthesis and cellular metabolism in response to the availability of energy, nutrients, oxygen, and growth factors. mTOR activation leads to phosphorylation of multiple downstream targets including the eukaryotic initiation factor 4E (eIF4E) binding proteins-1 and -2 (EIF4EBP1/4E-BP1 and EIF4EBP2/4E-BP2). These binding proteins inhibit protein synthesis, but are inactivated by mTOR to stimulate cell growth and metabolism. However, the role of these proteins in the context of aberrant activation of mTOR, which occurs frequently in cancers through loss of PTEN or mutational activation of the PI3K/AKT pathway, is unclear. Here, even under conditions of aberrant mTOR activation, hypoxia causes dephosphorylation of 4E-BP1/4E-BP2 and increases their association with eIF4E to suppress translation. This is essential for hypoxia tolerance as knockdown of 4E-BP1 and 4E-BP2 decreases proliferation under hypoxia and increases hypoxia-induced cell death. In addition, genetic deletion of 4E-BP1 and 4E-BP2 significantly accelerates all phases of cancer development in the context of PTEN loss–driven prostate cancer in mice despite potent PI3K/AKT and mTOR activation. However, even with a more rapid onset, tumors that establish in the absence of 4E-BP1 and 4E-BP2 have reduced levels of tumor hypoxia and show increased cell death within hypoxic tumor regions. Together, these data demonstrate that 4E-BP1 and 4E-BP2 act as essential metabolic breaks even in the context of aberrant mTOR activation and that they are essential for the creation of hypoxia-tolerant cells in prostate cancer. Mol Cancer Res; 16(4); 682–95. ©2018 AACR.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».