Abstract 19228: Lack of Uncoupling Protein 2 (UCP2) Reduces Mitochondrial Calcium Uptake from the Endoplasmic Reticulum (ER), Triggering Mitochondrial Suppression and Pulmonary Hypertension (PHT)
Notice bibliographique
Résumé
A metabolic shift from glucose oxidation to glycolysis due to suppressed mitochondrial function contributes to the hyperproliferation and resistance to apoptosis in resistance pulmonary arteries (PA) in PHT. Disruption of the ER-mitochondria unit, which can result from many PHT-triggers including hypoxia, prevents the transfer of ER Ca2+ to mitochondria, reducing the activity of Ca2+-sensitive mitochondrial enzymes and causing mitochondrial suppression. Emerging links between PHT and insulin resistance suggest a global metabolic dysfunction. The mitochondrial protein UCP2 is implicated in the uptake of ER-derived Ca2+ and loss-of-function UCP2 polymorphisms are associated with insulin resistance/obesity. We hypothesized that reduced UCP2-mediated mitochondrial Ca2+ uptake suppresses mitochondrial function and causes PHT. UCP2 is expressed in PA smooth muscle cells (PASMCs) from wild-type (WT), but not knockout (KO) mice. KO-PASMCs had lower mitochondrial Ca2+ levels than WT-PASMCs, at baseline and during histamine-stimulated ER Ca2+ release (FRET-imaging), despite intact ER-mitochondrial morphology (electron microscopy). In keeping with reduced mitochondrial Ca2+, KO-PASMCs had mitochondrial hyperpolarization, lower activity of Ca2+-sensitive mitochondrial enzymes, reduced mitochondrial reactive oxygen species and resistance to apoptosis. UCP2 KO-mice (which have an apparently normal phenotype) had a modest, but significant elevation in mean PA pressure (catheterization; 26±2 vs. 19±1 mmHg), total pulmonary resistance (1.37±.14 vs. 0.89±0.07 mmHg ml-1 min), %medial thickness, PASMC proliferation (% Ki67-positive), and resistance PA muscularization (n=6, p<0.05 for all). Chronic Hypoxia increased PA pressure in WT-mice to the level of the normoxic UCP2 KO-mice. However the UCP2 KO-mice were resistant to further exacerbation of PHT in vivo or hypoxia-induced PASMC changes in vitro. Since in hypoxia-induced PHT the ER-mitochondria unit is disrupted, the loss of UCP2 does not have additional effects. We conclude that lack of UCP2 causes mitochondrial suppression in PASMC and predisposes to PHT. UCP2 polymorphisms may predispose to PHT and potentially underlie the unexplained systemic metabolic abnormalities in PHT.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».