A88 NLRP3 DRIVES INTESTINAL INFLAMMATION-ASSOCIATED FIBROSIS
Notice bibliographique
Résumé
Fibrosis is one of the most common causes of surgery in inflammatory bowel disease (IBD) and the mechanisms of fibrosis in IBD are not well understood. Nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)- like receptors, including NLRP3, are cytosolic protein sensors involved in inflammatory pathways and implicated in IBD pathogenesis. We have shown NLRP3 drives fibrosis in the heart and kidney; however, its role in intestinal fibrosis is unknown. We hypothesize that NLRP3 drives inflammation associated with intestinal fibrosis. 1) To determine, in vitro, if intestinal fibroblasts lacking NLRP3 are phenotypically distinct from wild type fibroblasts. 2) To assess intestinal fibrosis of NLRP3-deficient and wild type mice in a model of chronic colitis. 3) To investigate intestinal NLR expression in IBD patients and healthy controls. Primary colonic myofibroblasts were isolated from wild-type (WT) and Nlrp3-/- mice. Cells were treated with pro-fibrogenic cytokine TGF-beta and downstream signalling was assessed by western blot. To investigate the role of NLRP3 in intestinal fibrosis in vivo, WT and Nlrp3-/- mice were given 3 cycles of low percent (w/v) dextran sulfate sodium (DSS) in water for 5 days, followed by a two-week recovery period. In addition, we investigated the expression of NLRP3 transcripts in patients with IBD by qPCR of cDNA from mucosal biopsies. TGF-beta signalling is attenuated in Nlrp3-/- colonic myofibroblasts as phosphorylation of Smad2, a downstream TGF-beta signalling protein, was reduced in Nlrp3-/- myofibroblasts compared to WT. Nlrp3-/- myofibroblasts also had lower TGF-beta-induced connective tissue growth factor (CTGF) compared to WT. Nlrp3-/- mice are more susceptible to cyclical DSS treatment with significantly greater weight loss and mortality compared to WT. Marked intestinal fibrosis was induced with the cyclical DSS protocol and those with most severe fibrosis were Nlpr3-/- mice. NLRP3 transcript levels were significantly increased in Crohn’s Disease (CD) patients compared to normal controls, but not in ulcerative colitis (UC) patients. Our data suggest that loss of NLRP3 leads to reduced response to TGF-beta in colonic myofibroblasts. Similar to its role in the kidney and heart, NLRP3 may potentiate TGF-beta signalling in the gut. Further insights into the mechanisms of intestinal fibrosis will significantly impact the development of new tools that will help with assessing and treating patients with IBD complications. CIHR
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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