Exploring novel human pancreatic alpha-amylase inhibitors : a departure from carbohydrate-based therapeutics
Notice bibliographique
Résumé
Human pancreatic α-amylase (HPA) catalyzes a key step in the degradation of ingested starch. Accordingly HPA activity has been positively correlated to post-prandial blood glucose levels and has been identified as a viable target for inhibition and the development of therapeutics towards the treatment of diabetes and obesity. This work directs the hunt away from traditional saccharide-based inhibitors, which represent all carbohydrate metabolism therapeutics currently in use, to novel inhibitors with improved selectivity and potency. In Chapter 2, the synthesis of flavonol-based HPA inhibitors based upon the structure of Montbretin A, a complex flavonol glycoside, is explored. Through the synthesis of a library of Montbretin A analogues we were able to identify an inhibitor of HPA with a KI of 44 nM that formed new interactions within the amylase active site. Chapter 3 details work on the peptide-based HPA inhibitor helianthamide previously isolated from the Caribbean Sea anemone Stichodactyla helianthus. Recombinant expression of helianthamide as a fusion peptide was achieved in Escherichia coli and Pichia pastoris. Kinetic analysis indicated that recombinant helianthamide is one of the most potent HPA inhibitors known to date, with a KI of 0.01 nM. Structural analysis of the recombinant material indicated that it contained three disulfide bonds in a 1-5, 2-4, 3-6 pattern. Site-directed mutagenesis of helianthamide indicated that disruption of disulfide bonds led to a large decrease in potency, while alanine variants of residues forming polar contacts with HPA’s active site residues led to smaller decreases in potency, indicating that the intact tertiary structure of helianthamide is necessary for blockage of the amylase active site. Small peptides were synthesized based on the sequence of helianthamide, but most showed modest or no inhibition of HPA.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».