Genome analysis and data sharing informs timing of molecular events in pancreatic neuroendocrine tumour
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Neuroendocrine tumours (NETs) are rare, slow growing cancers that present in a diversity of tissues. To understand molecular underpinnings of gastrointestinal (GINET) and pancreatic NETs (PNETs), we profiled 45 tumours combining exome, RNA, and shallow whole genome sequencing, as well as fluorescent in situ hybridization. In addition to expected somatic mutations and copy number alterations, we found that PNETs contained a highly consistent copy neutral loss-of-heterozygosity (CN-LOH) profile affecting over half of the genome; a greater percentage than any cancer analyzed to date. Our data indicates that onset of extreme autozygosity may be progressive, associated with metastasis, and initially triggered by the loss of DAXX/ATRX , and subsequent biallelic loss of MEN1 . We confirmed this molecular timing model using targeted clinical sequencing data from an additional 43 NETs made available by the AACR GENIE project. Against this background of CN-LOH, several chromosomal regions consistently retained heterozygosity, suggesting selection for crucial allele-specific components specific to PNET progression and potential new therapeutic targets. Statement of significance We have discovered that pancreatic neuroendocrine tumours contain a characteristic pattern of copy neutral loss-of-heterozygosity affecting the majority of the genome following mutations of MEN1 and ATRX/DAXX . Against this background of loss-of-heterozygosity, specific genomic regions are consistently retained and may therefore contain vulnerable therapeutic targets for pancreatic neuroendocrine tumours.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,007 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,004 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».