A80 MALT1 BLOCKS IL-1β-MEDIATED INTESTINAL INFLAMMATION
Notice bibliographique
Résumé
Primary immune deficiencies are often accompanied by intestinal inflammation. A patient with severe combined immunodeficiency and dramatic inflammation along the gastrointestinal tract was diagnosed with a homozygous mutation in MALT1. Malt1 acts both as a scaffolding protein and a protease. The consequences of MALT1 immunodeficiency have largely been attributed to its role in lymphocytes. However, macrophages play an important role in gut inflammation and Malt1 is activated in macrophages downstream of toll-like receptor 4 and dectin-1. The effect of MALT1 deficiency in macrophages and its contribution to gut inflammation has not been investigated. We hypothesized that Malt1 deficiency in murine macrophages increases susceptibility to DSS-induced colitis by increasing pro-inflammatory cytokine production. To address this hypothesis, we will determine: 1) whether Malt1 deficient mice are more susceptible to DSS-induced intestinal inflammation than wild type mice, and 2) the role of Malt1 expression and activity in pro-inflammatory macrophage responses. Malt1+/+ and Malt1-/- mice were subjected to DSS-induced colitis and sacrificed for histology, immunohistochemistry, and tissue cytokine analyses by ELISA. Malt1+/+ or Malt1-/- murine bone marrow-derived macrophages were differentiated with macrophage colony-stimulating factor and wild type macrophages were untreated or treated with the Malt1 inhibitor mepazine; followed by stimulation with LPS or curdlan. Cytokines were assayed by ELISA and whole cell lysates were analyzed by western blot, and in a Malt1 activity assay. In vivo, Malt1 deficiency exacerbated DSS-induced colitis in mice. Macrophage stimulation increased Malt1 protein expression but decreased Mat1 activity. Malt1 deficient murine macrophages produced more IL-1β than wild type macrophages and pharmacological inhibition of Malt1 protease activity increased some pro-inflammatory cytokine production in response to innate immune stimuli. Taken together, our studies suggest that Malt1 deficiency contributes to intestinal inflammation in vivo by increasing macrophage pro-inflammatory cytokine production. In future studies, we will investigate the cell-specific contribution of Malt1 deficiency in macrophages using myeloid-specific Malt1-/- mice. These studies will provide critical information about the cell specific role of Malt1 and possible side effects of MALT1 inhibitors currently used for lymphoma treatment. CIHRBCCHR Graduate Award
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».