Impact of Chemical-Induced Mutational Load Increase on Immune Checkpoint Therapy in Poorly Responsive Murine Tumors
Notice bibliographique
Résumé
Abstract A recurring historic finding in cancer drug development is encouraging antitumor effects observed in tumor-bearing mice that fail to translate into the clinic. An intriguing exception to this pattern is immune checkpoint therapy, as the sustained tumor regressions observed in subsets of cancer patients are rare in mice. Reasoning that this may be due in part to relatively low mutational loads of mouse tumors, we mutagenized transplantable mouse tumor cell lines EMT-6/P, B16F1, RENCA, CT26, and MC38 in vitro with methylnitro-nitrosoguanidine (MNNG) or ethylmethane sulfonate (EMS) and tested their responsiveness to PD-L1 blockade. Exome sequencing confirmed an increase in somatic mutations by mutagen treatment, an effect mimicked in EMT-6 variants chronically exposed in vivo to cisplatin or cyclophosphamide. Certain mutagenized variants of B16F1, EMT-6/P, CT26, and MC38 (but not RENCA) were more immunogenic than their parents, yet anti-PD-L1 sensitization developed only in some EMT-6/P and B16F1 variants. Treatment response patterns corresponded with changes in immune cell infiltration and especially increases in CD8+ T cells. Chronically cisplatin-exposed EMT-6 variants were also more responsive to anti-PD-L1 therapy. Although tumor PD-L1 expression was upregulated in in vivo chemotherapy-exposed variants, PD-L1 expression levels were not consistently associated with anti-PD-L1 treatment activity across mutagenized or chemotherapy-exposed variants. In summary, mutagenized and more immunogenic mouse tumors were not universally sensitized to PD-L1 blockade. Chemically mutagenized variants may be useful to evaluate the impact of immunologically “hot” or “cold” tumors with a high mutational load, to which certain chemotherapy agents may contribute, on immunotherapy outcomes. Mol Cancer Ther; 17(4); 869–82. ©2018 AACR.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».