Overcoming miR-106a induced radioresistance in prostate cancer: Targeting senescence with KU-55933.
Notice bibliographique
Résumé
77 Background: Prostate cancer is a leading cause of cancer related death in men worldwide, with recurrence being a major clinical problem after radiotherapy. There is an unmet need to better characterize radioresistant tumors and identify biomarkers to improve patient outcomes. Methods: We identified that miR-106a was overexpressed in radiation resistant cell lines compared to parental cells. We analyzed The Cancer Genome Atlas dataset to assess miR-106a expression in normal prostate, and low- to high-grade prostate tumors. To assess the functional role of miR-106a, we performed in vitro and in vivo assays for radiation response, including clonogenic survival, proliferation, senescence, and tumor xenograft growth after radiation. We performed gene array and pathway analyses to identify downstream effectors of miR-106a. Results: MiR-106a expression was significantly higher in prostate tumors with Gleason score > 7 compared to Gleason ≤ 7, suggesting miR-106a is involved in high grade disease. MiR-106a overexpression confers radioresistance in vitro and in vivo, by targeting LITAF. We now extend miR-106a’s effects to upregulation of ATM at the promoter level, thereby increasing ATM transcript and protein in the cell. Unexpectedly, we found that miR-106a’s mechanism of radioresistance through ATM upregulation does not alter DNA damage repair. ATM upregulation affects clonogenic survival through reduced senescence. KU-55933, a specific ATM kinase inhibitor, resensitizes miR-106a overexpressing cells to radiation by inducing senescence, a predominant mode of cell death in prostate cancer. Conclusions: Our research challenges the current paradigm of ATM and DNA damage repair by outlining another mechanism of radioresistance through alteration of senescence. Our findings suggest that miR-106a may be a promising biomarker for high-grade disease and radioresistant prostate cancer. In addition, we have identified a therapeutic intervention for miR-106a induced radioresistance. Improvements in bioavailability of KU-55933 may lead to its clinical use in combination with radiation therapy to radiosensitize miR-106a induced radioresistant prostate cancer.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».