Solid‐phase synthesis of amanitin derivatives and preliminary evaluation of cellular uptake and toxicity
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The study of transcriptional arrest is of great importance and can provide insight into the cellular response to various toxins, most notably chemotherapeutics. Therefore, specific inhibitors of RNA Polymerase II (RNAP II) could prove to be extremely useful. Given that α‐amanitin is one of the most potent and selective inhibitors of RNAP II, we prepared two amanitin derivatives on solid phase as a proof of principle towards the development of a One‐Bead‐One‐Compound (OBOC) amanitin chemical library. The amatoxin family comprises several related toxic peptides that are characterized by a defined rigid bicyclic structure based on a head‐to‐tail cyclized octapeptide, with a transannular tryptathionine crosslink. The latter is prepared via the Savige‐Fontana tryptathionylation of the oxidized tryptophan derivative 3a‐hydroxypyrrolo[2,3‐b]indoline in neat TFA. We synthesized a new fluorescently labelled S‐deoxo‐[Asn1‐TEG‐DEAC, Ile3]‐amaninamide (Ile3‐Ama) and studied its ability to be taken up by CHO cells and to stain the nucleus, the site of transcriptionally active DNA. Towards the solid phase synthesis of an amanitin‐inspired library, we synthesized a linker that is stable both in TFA, used to promote the tryptathionine crosslink, and base used for Fmoc‐deprotection. The linker allowed the full synthesis of an amanitin derivative on solid phase, including tryptathionylation and macrolactamization.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».