A7 PI3KP110δ DRIVES INTESTINAL FIBROSIS IN SHIP DEFICIENT MICE
Notice bibliographique
Résumé
Crohn’s disease (CD) is an immune-mediated disease characterized by inflammation along the gastrointestinal tract. One in 3 people with CD will develop intestinal fibrosis requiring surgery within 10 years of diagnosis. Despite dramatic improvements in reducing intestinal inflammation in people with CD, some still develop fibrosis and there are no treatments that target intestinal fibrosis directly. Our laboratory has reported that mice deficient in the Src homology 2 domain-containing inositolphosphate 5’-phosphatase (SHIP-/-) develop spontaneous CD-like ileal inflammation with arginase-dependent fibrosis. We have also reported that high arginase activity in SHIP-/- cells is dependent on the p110δ catalytic subunit of class IA phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K). Based on this, we hypothesize that SHIP-/- mice develop CD-like intestinal fibrosis due to increased PI3Kp110δ activity. Aim 1: To determine whether genetic inactivation of PI3Kp110δ activity prevents the development of ileal fibrosis in SHIP-/- mice Aim 2: To determine whether pharmacological inhibition of PI3Kp110δ activity can block or reverse ileal fibrosis in SHIP-/- mice SHIP-/- mice were crossed with mice deficient in PI3Kp110δ activity (PI3Kp110δDA/DA) to generate wild type, SHIP-/-, PI3Kp110δDA/DA, and SHIP-/-PI3Kp110δDA/DA mice. Mice were assessed for fibrosis and compared at 4, 8, and 12 weeks of age. SHIP-/- mice (8-week-old) were treated with the PI3Kp110δ isoform-specific inhibitor, IC87114 (or vehicle), for two weeks. Ileal fibrosis was assessed in 8-week-old SHIP-/- mice and compared to mice treated with inhibitor or vehicle. Measurements of ileal fibrosis include muscle thickening, accumulation of vimentin+ mesenchymal cells, collagen accumulation by Masson’s trichrome staining and Sircol assay, arginase activity, and TGFβ, IL-4, and IL-13. SHIP-/-PI3Kp110δDA/DA mice have less ileal fibrosis than their SHIP-/- littermates including reduced muscle thickening, vimentin+ mesenchymal cells, collagen accumulation, arginase activity, TGFβ, IL-4, and IL-13. Pharmacological inhibition of PI3Kp110δ activity in SHIP-/- mice also reduced the above parameters. Intriguingly, PI3Kp110δ deficiency or inhibition reduced ileal inflammation in SHIP-/- mice including immune cell infiltration and IL-1β production, suggesting that PI3Kp110δ and/or fibrosis, itself, may contribute to inflammation. PI3Kp110δ activity drives ileal fibrosis in SHIP-/- mice. Moreover, targeting PI3Kp110δ activity effectively reverses SHIP-/- ileal fibrosis. Importantly, people with CD have reduced SHIP activity and so fibrosis, in people with CD, may be amenable to treatment by inhibiting PI3Kp110δ activity. Idelalisib, a PI3Kp110δ inhibitor, is already licensed for use in people with certain leukemias and lymphomas, so may be rapidly translatable into effective therapy for intestinal fibrosis in people with CD. CCC, CIHR
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».