Incorporation of<i>GSTA1</i>genetic variations into a population pharmacokinetic model for IV busulfan in paediatric hematopoietic stem cell transplantation
Notice bibliographique
Résumé
Aims The aim of this study is to develop a population pharmacokinetic (PopPK) model for intravenous busulfan in children that incorporates variants ofGSTA1, gene coding for the main enzyme in busulfan metabolism. Methods Busulfan concentration–time data was collected from 112 children and adolescents (median 5.4 years old, range: 0.1–20) who received intravenous busulfan during the conditioning regimen prior to stem cell transplantation. Weight, sex, baseline disease (malignantvs.non‐malignant), age, conditioning regimen andGSTA1diplotypes were evaluated as covariates of pharmacokinetic parameters by using nonlinear mixed effects analysis. The ability to achieve the target AUC24h(3600–6000 μM min−1) was assessed by estimating the first dose based on the present PopPK model and by comparing the results with other available models in children. Results A one‐compartment model with first‐order elimination best described the data. Allometric scaling of weight and a factor of busulfan metabolism maturation were included in the base model.GSTA1diplotypes were found to be a significant covariate of busulfan clearance, which was 7% faster in rapid metabolizers and 12% slower in poor metabolizers, in comparison with normal ones. Busulfan doses calculated using the parameters of the proposed PopPK model were estimated to achieve the target AUC in 85.2% of the cases (95% CI 78.7–91.7%). Conclusion This is the first PopPK for busulfan that successfully incorporatedGSTA1genotype in a paediatric population. Its use may contribute to better prediction of busulfan exposure in children and adolescents since the first dose, by tailoring the dose according to the individual metabolic capacity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».