A124 UNDERSTANDING THE ROLE OF LRBA AND CHARACTERIZING THE PHENOTYPE OF LRBA-DEFICIENCY IN PATIENTS WITH INFLAMMATORY BOWEL DISEASE
Notice bibliographique
Résumé
The prevalence of inflammatory bowel disease (IBD) in the Western hemisphere is increasing. IBD is a family of autoimmune diseases causing inflammation in the gastrointestinal tract which typically presents in two major forms: Crohn’s disease or ulcerative colitis. The pathogenesis of these diseases is driven by several factors including environmental stress, dysbiosis of the gut microbiota, and genetic susceptibility. Recent research has identified a growing number of IBD-risk loci in various genes, including a novel interesting IBD-related gene is Lipopolysaccharide Responsive Beige-Like Anchor (LRBA). LRBA-deficiency results in immunodeficiency, autoimmunity, defective B cell differentiation, and hypogammaglobulinemia. In our own pediatric patient cohort, we have identified a patient with a rare damaging variant in LRBA (chr4: CC/AA; E1916X, exon 36) through whole-exome sequencing. Little is known about the function of LRBA but there seems to be a consensus that LRBA may be a scaffold or adaptor protein and has a role in endosomal trafficking. To study the significance of this mutation on the functional role of LRBA and its potential effect on deregulating autophagy is being investigated. BioID biotinylation tagging experiments were performed on HEK293T cells overexpressing FLAG-LC3B, which identified LRBA as one of the highest fidelity hits among the many autophagic proteins. This interaction will be confirmed by performing co-immunoprecipitation. To characterize the phenotype of LRBA-deficiency, apoptosis assays on HAP1 LRBA-KO cell line will be performed. In addition, immunofluorescence and staining for autophagy markers, such as LC3B and p62 will be performed to determine if LRBA-deficient cells have an autophagy defect. The BioID results indicated that LC3B may be in close proximity to LRBA. We suspect that LRBA co-localizes with LC3B and that they may interact in a larger complex during the fusion of the endosome and autophagosome. Furthermore, the phenotype in the HAP1 LRBA-KO cell line shows a morphological difference compared to the HAP1 wildtype cell line. More studies will be performed to confirm an apoptotic and/or autophagy defect in LRBA-deficient cells. Our data suggest that a loss of LRBA expression may lead to defects in autophagy, which in turn may contribute to the IBD phenotype observed in LRBA-deficient patients. CIHRThe Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».