Carbapenems and Lipid Bilayers: Localization, Partitioning, and Energetics
Notice bibliographique
Résumé
Carbapenems are broad-spectrum antibiotics used today to treat otherwise antibiotic resistant bacteria. As their target transpeptidase is located within the periplasm of the Gram-negative bacteria, they can participate in nonspecific interactions between the inner leaflet of the outer membrane and the outer leaflet of the inner membrane. We, therefore, studied the interaction of the four most clinically relevant carbapenems, namely, imipenem, doripenem, ertapenem, and meropenem, with model phospholipid bilayers made of 1,2-dimyristoyl- sn-glycero-3-phosphocholine (DMPC) using molecular dynamics (MD) simulations and X-ray diffraction at low and high concentration of the drugs corresponding to 1 and 8 mol % (with respect to the number of membrane lipids). Membrane solubility was found to decrease from imipenem to doripenem, ertapenem, and finally meropenem. At low concentrations, membrane insertion was found to be a two step process, where the drugs first adsorb to the lipid head groups before inserting through a rotation of the molecule. At higher drug concentrations, the molecules were found to form aggregates in the aqueous phase before making contact with the membranes and spontaneously inserting into the bilayers. Two populations of imipenem were found: in the headgroup at ∼17 Å from the bilayer center and an inserted population at z-values of about 7 Å. Other carbapenems were found to localize in the tail groups with meropenem at ∼10 Å, doripenem at ∼8 Å, and ertapenem at ∼8 Å. The observed membrane solubility of carbapenems can potentially impact the availability of the drug to the target penicillin-binding proteins, potentially affecting their clinical efficacy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».