A phase II trial of GSK2256098 and trametinib in patients with advanced pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) (MOBILITY-002 Trial, NCT02428270).
Notice bibliographique
Résumé
409 Background: MEK (mitogen-activated protein kinase kinase) is activated through mutated KRAS in > 90% of PDAC. Focal adhesion kinase (FAK) integrates signals from integrins and growth factor receptors. MEK and FAK are frequently co-activated in PDAC providing a rationale for dual inhibition with GSK2256098, an oral FAK inhibitor, and trametinib, an oral allosteric MEK1/2 inhibitor. Methods: Patients with advanced PDAC patients who progressed after first line chemotherapy were treated with GSK2256098 250mg twice daily and trametinib 0.5mg once daily in 28 day cycles. The primary endpoint was antitumor activity measured by clinical benefit (CB; complete response, partial response, or stable disease ≥24 weeks) by RECIST 1.1. We planned to enrol 24 patients using a 2-stage minimax design (p0 = 0.15, p1 = 0.40; alpha = 0.05, power 0.86). The combination would be considered active if > 7/24 response-evaluable patients achieved CB; and inactive if 2/12 or fewer patients achieved CB at the end of stage 1. Response assessment was performed every 2 cycles. Results: Between June/16 and June/17, 16 patients were enrolled. Five were not evaluable for response. Of 11 evaluable patients, 10 had PD as best tumor response and one had SD for 4 months. One response unevaluable patient who had rapidly progressed on 1st line FOLFIRINOX chemotherapy with a basal-like tumor by RNA-sequencing and KRAS amplification achieved clinical stability for 5 months with a > 50% decline in serum CA19-9 after 3 months of treatment and symptomatic improvement. No treatment related Grade≥3 adverse events (AEs) were observed. The most common treatment related grade 2 AEs were acneiform rash (19%), diarrhea (13%), nausea (6%), fatigue (6%), proteinuria (6%), paronychia (6%), and retinal detachment (6%). The median progression free survival was 1.6 (95% CI 1.5-1.8) months and the median overall survival was 3.6 (95% CI 2.7-not reached) months. Conclusions: GSK2256098 and trametinib was well tolerated but was not active in unselected advanced PDAC. Correlative studies are ongoing to evaluate RNA-expression subtypes and dynamic markers of pathway inhibition from serial tumor biopsies and cell free DNA. Clinical trial information: NCT02428270.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,010 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».