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Meta-analysis of genetic association with diagnosed Alzheimer’s disease identifies novel risk loci and implicates Abeta, Tau, immunity and lipid processing
B K Kunkle, Benjamin Grenier‐Boley, Rebecca Sims, JC Bis, A.C. Naj, Anne Boland, Maria Vronskaya, SJ van der Lee, Alexandre Amlie‐Wolf, Céline Bellenguez, Aura Frizatti, Vincent Chouraki, E. P. SELIGMAN MARTIN, Kristel Sleegers, Nandini Badarinarayan, Jóhanna Jakobsdóttir, K.L. Hamilton‐Nelson, R Aloso, Rachel Raybould, Yong Chen, AB Kuzma, Mikko Hiltunen, Taniesha Morgan, Shahzad Ahmad, BN Vardarajan, Jacques Epelbaum, Per Hoffmann, Merçé Boada, G W Beecham, J-G Garnier, Denise Harold, A.L. Fitzpatrick, Otto Valladares, ML Moutet, Amy Gerrish, A.V. Smith, Liming Qu, Delphine Bacq, Nicola Denning, Xueqiu Jian, Yi Zhao, MD Zompo, NC Fox, ML Grove, Sung‐Hyuk Choi, Ignacio Mateo, JT Hughes, HH Adams, John Malamon, FS Garcia, Yogen Patel, J. A. Brody, Beth A. Dombroski, M.C.D. Naranjo, Makrina Daniilidou, Gudny Eiriksdottir, Shubhabrata Mukherjee, David Wallon, James Uphill, Thor Aspelund, L.B. Cantwell, Fabienne Garzia, Daniela Galimberti, Edith Hofer, M Butkiewics, Bertrand Fin, Elio Scarpini, Chloé Sarnowski, William S. Bush, Stéphane Meslage, Johannes Kornhuber, C. Jackson White, Yeunjoo E. Song, RC Barber, Sebastiaan Engelborghs, Sabrina Pichler, Dina Voijnovic, PM Adams, Rik Vandenberghe, Manuel Mayhaus, L. Adrienne Cupples, Albert Ms, PP De Deyn, Wei Gu, JJ Himali, Duane Beekly, Alessio Squassina, AM Hartmann, Adela Orellana, Deborah Blacker, Eloy Rodríguez‐Rodríguez, Simon Lovestone, M. E. Garcia, R.S. Doody, C.M. Fernadez, Rebecca Sussams, Honghuang Lin, TJ Fairchild, Y.A. Benito, Clive Holmes, Hata Comic, M P Frosch, Håkan Thonberg, W. Maier, G Roschupkin, Bernardino Ghetti, Vilmantas Giedraitis, Amit Kawalia, S Li, RM Huebinger, Lena Kilander, Susanne Moebus, Isabel Hernández, M. Ilyas Kamboh, RoseMarie Brundin, James Turton, Qiong Yang, MJ Katz, Letizia Concari, Jenny Lord, AS Beiser, C. Dirk Keene, Seppo Helisalmi, Iwona Kłoszewska, WA Kukull, AM Koivisto, Aoibhinn Lynch, Lluís Tárraga, Larson Eb, Annakaisa Haapasalo, Brian Lawlor, TH Mosley, RB Lipton, Vincenzo Solfrizzi, Michael Gill, W. T. Longstreth, TJ Montine, Vincenza Frisardi, Sara Ortega‐Cubero, Fernando Rivadeneira, RC Petersen, Vincent Deramecourt, Antonio Ciaramella, Eric Boerwinkle, Reiman Em, Nathalie Fiévet, Carlo Caltagirone, JI Rotter, JS Reisch, Olivier Hanon, Chiara Cupidi, André G. Uitterlinden, DR Royall, Carole Dufouil, Raffaele Maletta, Sonia Moreno–Grau, Mary Sano, Alexis Brice, Roberta Cecchetti, Peter St George‐Hyslop, Karen Ritchie, Magda Tsolaki, DW Tsuang, Bruno Dubois, David Craig, CK Wu, Hilkka Soininen, Despoina Avramidou, Roger L. Albin, Laura Fratiglioni, Antonia Germanou, L.G. Apostolova, Lina Keller, Maria Koutroumani, SE Arnold, Francesco Panza, Olymbia Gkatzima, Sanjay Asthana, Didier Hannequin, Patrice L. Whitehead, CS Atwood, Paolo Caffarra, Harald Hampel, CT Baldwin, Lars Lannfelt, D.C. Rubinsztein, LL Barnes, Florence Pasquier, Lutz Frölich, Sandra Barral, Bernadette McGuinness, TG Beach, J.O. Johnston, JT Becker, Peter Passmore, EH Bigio, Jonathan M. Schott, TD Bird, Jason D. Warren, BF Boeve, MK Lupton, JD Bowen, Petroula Proitsi, Adam Boxer, JF Powell, J R Burke, JK Kauwe, JM Burns, Michelangelo Mancuso, Joseph D. Buxbaum, Ubaldo Bonuccelli, NJ Cairns, Andrew McQuillin, Chuanhai Cao, Gill Livingston, CS Carlson, Nicholas Bass, CM Carlsson, John Hardy, RM Carney, José Brás, MM Carrasquillo, Rita Guerreiro, Mariet Allen, HC Chui, Elizabeth Fisher, DH Cribbs, Carlo Masullo, E.A. Crocco, Charles DeCarli, Gina Bisceglio, Malcolm Dick, Li Ma, Ranjan Duara, NR Graff-Radford, DA Evans, Angela Hodges, KM Faber, Martin Scherer, K.B. Fallon, Markus J. Riemenschneider, David W. Fardo, Reinhard Heun, MR Farlow, Steven H. Ferris, Markus Leber, TM Foroud, Isabella Heuser, Galasko Dr, Ina Giegling, Marla Gearing, M. Hüll, Geschwind Dh, J.R. Gilbert, J.C. Morris, RC Green, Kevin H. Mayo, JH Growdon, Thomas Feulner, Hamilton Rl, LE Harrell, Dmitriy Drichel, LS Honig, TD Cushion, MJ Huentelman, Paul Hollingworth, Hulette Cm, BT Hyman, Iain Marshall, GP Jarvik, Alun Meggy, Erin L. Abner, Georgina Menzies, LW Jin, Ganna Leonenko, Gyungah R Jun, Detelina Grozeva, Anna Karydas, Giancarlo Russo, JA Kaye, Young‐Jung Kim, Frank Jessen, Kowall Nw, Bruno Vellas, JH Kramer, Emma Vardy, FM LaFerla, KH Jöckel, Lah Jj, Martin Dichgans, JB Leverenz, David Mann, AI Levey, Stuart Pickering‐Brown, A.P. Lieberman, N. Klopp, Kathryn L. Lunetta, H-E Wichmann, Lyketsos Cg, Kevin Morgan, DC Marson, Kristelle Brown, Frank Martiniuk, Christopher Medway, Mash Dc, Markus M. Nöthen, Eliezer Masliah, Nigel M. Hooper, WC McCormick, Antonio Daniele, SM McCurry, Antony Bayer, AN McDavid, John Gallacher, AC McKee, Hendrik van den Bussche, M.‐Marsel Mesulam, Carol Brayne, Bruce L. Miller, Steffi G. Riedel‐Heller, C A Miller, J.H. Miller, Ammar Al‐Chalabi, Christopher E. Shaw, A Myers, Jens Wiltfang, Sid E. O’Bryant, Eliécer Coto, J.M. Olichney, Victoria Álvarez, J. E. Parisi, AB Singleton, HL Paulson, John Collinge, William Perry, Simon Mead, Elaine R. Peskind, Martin Rosser, Aimee Pierce, Natalie S. Ryan, WW Poon, Benedetta Nacmias, Huntington Potter, Sandro Sorbi, Quinn Jf, Eleonora Sacchinelli, Ashok Raj, Gianfranco Spalletta, Murray A. Raskind, Paola Bossù, Barry Reisberg, Robert Clarke, Christiane Reitz, A. David Smith, J.M. Ringman, Donald Warden, ED Roberson, Gordon Wilcock, Ekaterina Rogaeva, Ac Bruni, Rosen Hj, Maura Gallo, Rosenberg Rn, Yoav Ben‐Shlomo, MA Sager, Patrizia Mecocci, AJ Saykin, Pau Pástor, ML Cuccaro, JM Vance, JA Schneider, LS Schneider, WW Seeley, AG Smith, JA Sonnen, Salvatore Spina, RA Stern, RH Swerdlow, Tanzi Re, Trojanowski Jq, J. C. Troncoso, VM Van Deerlin, LJ Van Eldik, H.V. Vinters, J-P Vonsattel, Sandra Weıntraub, KA Welsh-Bohmer, K. C. Wilhelmsen, Jennifer Williamson, Thomas S. Wingo, RL Woltjer, C.B. Wright, CE Yu, Lei Yu, PK Crane, Bennett Da, Virginia Boccardi, PL De Jager, N Warner, OL Lopez, Stefan McDonough, Martin Ingelsson, Panos Deloukas, Carlos Cruchaga, Caroline Graff, Rhian Gwilliam, Myriam Fornage, Alison Goate, Pascual Sánchez‐Juan, PG Kehoe, Najaf Amin, Nilüfer Ertekin‐Taner, Claudine Berr, Stéphanie Debette, Shelly‐Ann Love, LJ Launer, Younkin Sg, Dartigues Jf, Chris Corcoran, MA Ikram, DW Dickson, Dominique Campion, JoAnn T. Tschanz, Helena Schmidt, Håkon Håkonarson, Ron Munger, Ryder M. Schmidt, Lindsay A. Farrer, Christine Van Broeckhoven, MC O’Donovan, AL DeStefano, Lesley Jones, Haines Jl, J.-F. Deleuze, M J Owen, Vilmundur Guðnason, Richard Mayeux, Valentina Escott‐Price, BM Psaty, Agustı́n Ruiz, Alfredo Ramı́rez, LS Wang, CM van Duijn, PA Holmans, Sudha Seshadri, Julie Williams, Philippe Amouyel, Schellenberg Gd, Jean‐Charles Lambert, MA Pericak-Vance
Notice bibliographique
RevuebioRxiv (Cold Spring Harbor Laboratory) · 2018
Typepreprint
Langueen
DomaineMedicine
ThématiqueAlzheimer's disease research and treatments
Établissements canadiensOccupational Cancer Research CentreUniversity of Toronto
Organismes subventionnairesNational Institutes of HealthBundesministerium für Bildung und ForschungEuropean CommissionDeutsche ForschungsgemeinschaftUniversity of WashingtonWellcome TrustUniversity of PennsylvaniaBrigham Young UniversityAmerican Federation for Aging ResearchMedical Research CouncilUniversität des SaarlandesAXA Research FundNational Institute on AgingAlzheimer's Association
Mots-clésGenome-wide association studyGenetic associationBiologyDiseaseGeneticsDementiaGeneSingle-nucleotide polymorphismMedicineInternal medicineGenotype
Résumé
Introduction Late-onset Alzheimer’s disease (LOAD, onset age > 60 years) is the most prevalent dementia in the elderly 1 , and risk is partially driven by genetics 2 . Many of the loci responsible for this genetic risk were identified by genome-wide association studies (GWAS) 3–8 . To identify additional LOAD risk loci, the we performed the largest GWAS to date (89,769 individuals), analyzing both common and rare variants. We confirm 20 previous LOAD risk loci and identify four new genome-wide loci ( IQCK , ACE , ADAM10 , and ADAMTS1 ). Pathway analysis of these data implicates the immune system and lipid metabolism, and for the first time tau binding proteins and APP metabolism. These findings show that genetic variants affecting APP and Aβ processing are not only associated with early-onset autosomal dominant AD but also with LOAD. Analysis of AD risk genes and pathways show enrichment for rare variants ( P = 1.32 × 10 −7 ) indicating that additional rare variants remain to be identified.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
score de la tête « metaresearch » (Codex)0,001
score de la tête « metaresearch » (Gemma)0,000
Version: codex-gemma-dda1882f352aStatut de validation: machine_predicted_unvalidated
Catégories candidatesMéta-épidémiologie (sens strict)
Catégories consensuellesaucune
DomaineSignal candidat: aucune · Signal consensuel: aucune
Devis d'étudeSignal candidat: Observationnel · Signal consensuel: Observationnel
GenreSignal candidat: Empirique · Signal consensuel: Empirique
Score de désaccord entre enseignants0,061
Score d'incertitude au seuil1,000
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
Tête enseignante Opus0,044
Tête enseignante GPT0,286
Écart entre enseignants0,242 · la distance entre les deux têtes enseignantes sur ce seul travail
Statut de validation
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Devis d'étudeObservationnel
Domainenon disponible
GenreEmpirique
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».
En bref
Citations42
Publié2018
Routes d'admission1
Résumé présentoui