Application of Integrated Drug Screening/Kinome Analysis to Identify Inhibitors of Gemcitabine-Resistant Pancreatic Cancer Cell Growth
Notice bibliographique
Résumé
Continuous exposure of a pancreatic cancer cell line MIA PaCa-2 (Mia S ) to gemcitabine resulted in the formation of a gemcitabine-resistant subline (Mia R ). In an effort to discover kinase inhibitors that inhibited Mia R growth, Mia R cells were exposed to kinase inhibitors (PKIS-1 library) in a 384-well screening format. Three compounds (UNC10112721A, UNC10112652A, and UNC10112793A) were identified that inhibited the growth of Mia R cells by more than 50% (at 50 nM). Two compounds (UNC10112721A and UNC10112652A) were classified as cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitors, whereas UNC10112793A was reported to be a PLK inhibitor. Dose–response experiments supported the efficacy of these compounds to inhibit growth and increase apoptosis in 2D cultures of these cells. However, only UNC10112721A significantly inhibited the growth of 3D spheroids composed of Mia R cells and GFP-tagged cancer-associated fibroblasts. Multiplexed inhibitor bead (MIB)–mass spectrometry (MS) kinome competition experiments identified CDK9, CLK1-4, DYRK1A, and CSNK1 as major kinase targets for UNC10112721A in Mia R cells. Another CDK9 inhibitor (CDK-IN-2) replicated the growth inhibitory effects of UNC10112721A, whereas inhibitors against the CLK, DYRK, or CSNK1 kinases had no effect. In summary, these studies describe a coordinated approach to discover novel kinase inhibitors, evaluate their efficacy in 3D models, and define their specificity against the kinome.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».