Multiple Doses of Rifabutin Reduce Exposure of Doravirine in Healthy Subjects
Notice bibliographique
Résumé
Doravirine is a nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor in clinical development for the treatment of human immunodeficiency virus-1 infection in combination with other antiretroviral therapies. The cytochrome P450 (CYP)3A-dependent metabolism of doravirine makes it susceptible to interactions with modulators of this pathway, including the antituberculosis treatment rifampin. Rifabutin, an alternative antibiotic used to treat tuberculosis, may have a lower-magnitude effect on CYP3A. The aim of this trial was to determine the effect of steady-state rifabutin on doravirine single-dose pharmacokinetics and tolerability. In this open-label, 2-period, fixed-sequence, drug-drug interaction study, healthy subjects received a single dose of doravirine 100 mg alone and coadministered on day 14 of once-daily administration of rifabutin 300 mg for 16 days. Plasma samples were taken to determine doravirine pharmacokinetics, and safety was monitored throughout. Dose adjustment of doravirine in the presence of coadministered rifabutin was explored through nonparametric superposition analysis. Rifabutin reduced doravirine area under the concentration-time curve from time zero to infinite and plasma drug concentration 24 hours postdose with geometric mean ratios ([rifabutin+doravirine]/[doravirine alone]) (90%CIs) of 0.50 (0.45-0.55) and 0.32 (0.28-0.35), respectively. Doravirine apparent clearance increased from 5.9 L/h without rifabutin to 12.2 L/h when coadministered. Doravirine pharmacokinetics with and without coadministered rifabutin were not equivalent. Nonparametric superposition analysis projected that administration of doravirine 100 mg twice daily with rifabutin will restore steady-state trough concentration values to efficacious levels associated with doravirine 100 mg once daily in the absence of CYP3A inducers. Doravirine may be coadministered with rifabutin when the doravirine dose frequency is increased from 100 mg once daily to 100 mg twice daily.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».