Investigating the pathogenicity of missense mutations in VSX1 and their association with corneal dystrophies
Notice bibliographique
Résumé
Two corneal dystrophies, posterior polymorphous corneal dystrophy (PPCD) and keratoconus, have been associated with missense mutations found in the transcription factor-encoding gene Visual System Homeobox 1 (VSX1). Despite this association, the pathogenic link between VSX1 and these diseases remains controversial. To address this issue, I utilized a variety of in vitro approaches to study how seven VSX1 missense mutations found in disease populations that span two highly conserved domains, the homeodomain (HD) and CVC domain affect VSX1 transcriptional activity, protein expression levels and subcellular localization. I also carried out an in vivo investigation by generating a mouse line carrying a mutation in Vsx1: P254R. Corneal morphology was examined through histology and ex vivo whole eye confocal imaging which was used to assess corneal thickness. Quantification of immunocytochemistry was used to characterize terminal marker expression in the inner retina compared to previously described phenotypes in Vsx1-null mice. My in vitro results showed that mutations found in both the HD and CVC domain alter the normal transcriptional repression activity in Vsx1. These changes were not due to changes to protein expression or subcellular localization. Characterization of corneal and retinal phenotypes in vivo revealed no significant differences in Vsx1 P254R mice when compared to wild-type and Vsx1-null controls. In conclusion, my work shows that Vsx1 P254R is not pathogenic for corneal dystrophies in a mouse model. However, my in vitro studies show that Vsx1 mutations have the ability to alter transcriptional activity and therefore still have the potential to be pathogenic in humans. Further investigation is needed to determine whether VSX1 mutations found in disease populations are, in fact, causative for corneal dystrophies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».