Neuraminidase 1 activates insulin receptor and reverses insulin resistance in obese mice
Notice bibliographique
Résumé
Objectives Neuraminidase 1 (NEU1) cleaves terminal sialic acids of glycoconjugates during lysosomal catabolism. It also modulates the structure and activity of cellular surface receptors affecting diverse pathways. Previously we demonstrated that NEU1 activates the insulin receptor (IR) and that NEU1-deficient CathA S190A-Neo mice (hypomorph of the NEU1 activator protein , cathepsin A/CathA) on a high-fat diet (HFD) develop hyperglycaemia and insulin resistance faster than wild-type animals. The major objective of the current work was to reveal the molecular mechanism by which NEU1 desialylation activates the IR and to test if increase of NEU1 activity in insulin target tissues reverses insulin resistance and glucose intolerance . Methods To test if desialylation causes a conformational change in the IR dimer we measured interaction between the receptor subunits by Bioluminescence Resonance Energy Transfer in the HEK293T cells either overexpressing NEU1 or treated with the NEU1 inhibitor. The influence of NEU1 overexpression on insulin resistance was studied in vitro in palmitate-treated HepG2 cells transduced with NEU1-expressing lentivirus and in vivo in C57Bl6 mice treated with HFD and either pharmacological inducer of NEU1, Ambroxol or NEU1-expressing adenovirus . NEU1-deficient CathA S190A-Neo mice were used as a control. Results By desialylation of IR, NEU1 induced formation of its active dimer leading to insulin signaling . Overexpression of NEU1 in palmitate-treated HepG2 cells restored insulin signaling, suggesting that increased NEU1 levels may reverse insulin resistance. Five-day treatment of glycemic C57Bl6 mice receiving HFD with the activator of the lysosomal gene network, Ambroxol, increased NEU1 expression and activity in muscle tissue, normalized fasting glucose levels , and improved physiological and molecular responses to glucose and insulin. Ambroxol did not improve insulin sensitivity in obese insulin-resistant CathA S190A-Neo mice indicating that the Ambroxol effect is mediated through NEU1 induction. Sustained increase of liver NEU1 activity through adenovirus-based gene transfer failed to attenuate insulin resistance most probably due to negative feedback regulation of IR expression. Conclusion Together our results demonstrate that increase of NEU1 activity in insulin target tissues reverses insulin resistance and glucose intolerance suggesting that a pharmacological modulation of NEU1 activity may be potentially explored for restoring insulin sensitivity and resolving hyperglycemia associated with T2DM .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».