A charge-sensing region in the stromal interaction molecule 1 luminal domain confers stabilization-mediated inhibition of SOCE in response to S-nitrosylation
Notice bibliographique
Résumé
Store-operated Ca 2+ entry (SOCE) is a major Ca 2+ signaling pathway facilitating extracellular Ca 2+ influx in response to the initial release of intracellular endo/sarcoplasmic reticulum (ER/SR) Ca 2+ stores. Stromal interaction molecule 1 (STIM1) is the Ca 2+ sensor that activates SOCE following ER/SR Ca 2+ depletion. The EF-hand and the adjacent sterile α-motif (EFSAM) domains of STIM1 are essential for detecting changes in luminal Ca 2+ concentrations. Low ER Ca 2+ levels trigger STIM1 destabilization and oligomerization, culminating in the opening of Orai1-composed Ca 2+ channels on the plasma membrane. NO-mediated S- nitrosylation of cysteine thiols regulates myriad protein functions, but its effects on the structural mechanisms that regulate SOCE are unclear. Here, we demonstrate that S- nitrosylation of Cys 49 and Cys 56 in STIM1 enhances the thermodynamic stability of its luminal domain, resulting in suppressed hydrophobic exposure and diminished Ca 2+ depletion–dependent oligomerization. Using solution NMR spectroscopy, we pinpointed a structural mechanism for STIM1 stabilization driven by complementary charge interactions between an electropositive patch on the core EFSAM domain and the S- nitrosylated nonconserved region of STIM1. Finally, using live cells, we found that the enhanced luminal domain stability conferred by either Cys 49 and Cys 56 S- nitrosylation or incorporation of negatively charged residues into the EFSAM electropositive patch in the full-length STIM1 context significantly suppresses SOCE. Collectively, our results suggest that S- nitrosylation of STIM1 inhibits SOCE by interacting with an electropositive patch on the EFSAM core, which modulates the thermodynamic stability of the STIM1 luminal domain.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».