Kinase Inhibitors and Nucleoside Analogues as Novel Therapies to Inhibit HIV-1 or ZEBOV Replication
Notice bibliographique
Résumé
Without a vaccine for Human Immunodeficiency Virus type 1 (HIV-1), or approved therapy for treating Zaire Ebolavirus (ZEBOV) infection, new means to treat either virus during acute infection are under intense investigation. Repurposing tyrosine kinase inhibitors of known specificity may not only inhibit HIV-1 replication, but also treat associated inflammation or neurocognitive disorders caused by chronic HIV-1 infection. Moreover, tyrosine kinase inhibitors may effectively treat other infections, including ZEBOV. In addition, established nucleoside/nucleotide analogues that effectively inhibit HIV-1 infection, could also be repurposed to inhibit ZEBOV replication. In this work the role of two host cell kinases, cellular protoncogene SRC (c-SRC) and Protein Tyrosine Kinase 2 Beta (PTK2B), were found to have key roles during early HIV-1 replication in primary activated CD4+ T-cells ex vivo. siRNA knockdown of either kinase increased intracellular reverse transcripts and decreased nuclear proviral integration, suggesting they act at the level of pre-integration complex (PIC) formation or PIC nuclear translocation. c-SRC siRNA knockdown consistently reduced p24 levels of IIIB(X4) and Ba-L(R5) infection, or luciferase activity of HXB2(X4) or JR-FL(R5) recombinant viruses, prompting further drug inhibition studies of this kinase. Four c-SRC kinase inhibitors (dasatinib, saracatinib, KX2-391 and SRC Inhibitor-1) significantly reduced HXB2 and JR-FL infection in primary CD4+ T-cells. Thus, these potent c-SRC inhibitors should be further evaluated in humanized mouse models of HIV-1 infection. During 2014-16, the Ebola outbreak in West Africa prompted us to rapidly assess whether conventional nucleoside analogs could inhibit in vitro ZEBOV replication. Employing a new lifecycle model of ZEBOV infection in level 2 biocontainment, combinations of nucleoside analogues and interferons were found to synergistically inhibit ZEBOV replication. These included zidovudine, lamivudine and tenofovir, confirmed to show antiviral activity against fully infectious ZEBOV-GFP in level 4 biocontainment. Findings from this thesis provided the rationale for further preclinical development of nucleoside analogue combination treatments, and a phase II EVD trial evaluating recombinant interferon in Guinea. Pre-clinical results using c-SRC kinase inhibitors also suggest that this approach could also be effective in EVD.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
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Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».