Steroid derivatives as pure antagonists of the androgen receptor
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background While the androgens of testicular origin (representing about 50% of total androgens in men over 50 years) can be completely eliminated by surgical or medical castration with GnRH (gonadotropin-releasing hormone) agonists or antagonists, the antiandrogens currently available as blockers of androgen binding to the androgen receptor (AR), namely bicalutamide (BICA), flutamide (FLU) and nilutamide have too weak affinity to completely neutralize the other 50% of androgens made locally from dehydroepiandrosterone (DHEA) in the prostate cancer tissue by the mechanisms of intracrinology. Materials and methods Series of steroid derivatives having pure and potent antagonistic activity on the human and rodent AR were synthesized. Assays of AR binding and activity in carcinoma mouse Shionogi and human LNCaP cells as well as in vivo bioavailability measurements and in vivo prostate weight assays in the rat were used. Results The chosen lead steroidal compound, namely EM-5854, has a 3.7-fold higher affinity than BICA for the human AR while EM-5855, an important metabolite of EM-5854, has a 94-fold higher affinity for the human AR compared to BICA. EM-5854 and EM-5855 are 14 times more potent than BICA in inhibiting androgen (R1881)-stimulated prostatic specific antigen (PSA) secretion in human prostatic carcinoma LNCaP cells in vitro. MDV3100 has a potency comparable to bicalutamide in these assays. Depending upon the oral formulation, EM-5854 is 5- to 10-times more potent than BICA to inhibit dihydrotestosterone (DHT)-stimulated ventral prostatic weight in vivo in the rat while MDV3100 has lower activity than BICA in this in vivo model. These data are supported by respective 40-fold and 105-fold higher potencies of EM-5854 and EM-5855 compared to BICA to inhibit cell proliferation in the androgen-sensitive Shionogi carcinoma cell model. Conclusions Although the present preclinical results data need evaluation in clinical trials in men, combination of the data obtained in vitro in human LNCaP cells as indicator of potency in the human prostate and the data on metabolism evaluated in vivo on ventral prostate weight in the rat, could suggest the possibility of a 70- to 140-fold higher potency of EM-5854 compared to bicalutamide (Casodex) for the treatment of prostate cancer in men.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».