Mathematical Modeling of Mammalian Target of Rapamycin following Leucine Ingestion
Notice bibliographique
Résumé
The mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) is a regulatory protein for several cell processes and is critical in the control of muscle protein synthesis and hence muscle size. Its activity is primarily regulated by nutrition (i.e., protein) and growth factors (i.e., insulin); however, how the whole-body dynamics of these factors translate into protein translational signaling in skeletal muscle cells is poorly understood. PURPOSE: The purpose of this study was to develop and analyze a simple mathematical model of the signaling controlling protein translation in human skeletal muscle following leucine ingestion. METHODS: The model was expressed as a system of ordinary differential equations (ODEs) incorporating the signaling proteins involved in the control of protein translation (e.g., IR/PI3K/AKT/mTOR axis). Intracellular biochemical reactions were represented by mass-action kinetics. We constructed the model by modifying amalgamated published models of mTOR signalling [Pezze et al. (2012) Sci Signal] and skeletal-muscle leucine kinetics [Tessari et al. (1995) Am J Physiol]. The Pezze model was specific to HeLa cells, so we calibrated the kinetic parameters using signaling data from human skeletal muscle following leucine ingestion. The ODEs were solved using the ODE23s solver in MATLAB. RESULTS: The model outputs qualitatively agreed with published time-course data for plasma leucine, plasma insulin, and phosphorylation of AktS473, mTORC1S2448, and p70S6KT389 following the ingestion of a single leucine bolus or multiple, pulsatile leucine doses. Parameter sensitivity analysis determined that mTORC1 activity was most sensitive to total mTORC1 concentration and highly sensitive to the rate of leucine transamination to alpha-ketoisocaproate. CONCLUSION: Our model represents a working quantitative hypothesis of the dynamics of protein translational control in skeletal muscle by nutritional and hormonal factors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».