BDNF controls cognitive processes related to neuropsychiatric manifestations via autophagic regulation of p62 and GABA <sub>A</sub> receptor trafficking
Notice bibliographique
Résumé
Summary Reduced BDNF and GABAergic inhibition co-occur in neuropsychiatric diseases, including major depression. Genetic rodent studies show a causal link, suggesting the presence of biological pathways that mediate this co-occurrence. Here we show that mice with reduced Bdnf ( Bdnf +/- ) have upregulated expression of sequestosome-1/p62, an autophagy-associated stress response protein, and reduced surface presentation of α5 subunit-containing GABA A receptor (α5-GABA A R) in prefrontal cortex (PFC) pyramidal neurons. Reducing p62 gene dosage restored α5-GABA A R surface expression and rescued the PFC-relevant behavioral deficits of Bdnf +/- mice, including cognitive inflexibility and sensorimotor gating deficits. Increasing p62 levels was sufficient to recreate the molecular and behavioral profiles of Bdnf +/- mice. Finally, human postmortem corticolimbic transcriptome analysis suggested reduced autophagic activity in depression. Collectively, the data reveal that autophagy regulation through control of p62 dosage may serve as a mechanism linking reduced BDNF signaling, GABAergic deficits, and psychopathology associated with PFC functional deficits across psychiatric disorders. HIGHLIGHTS BDNF constitutively promotes autophagy in cortical pyramidal neurons Reduced BDNF causes elevated autophagy-regulator p62 expression, leading to lower surface α5-GABA A R presentation Increasing p62 levels mimics cognition-related behavioral deficits in Bdnf +/- mice Altered postmortem corticolimbic gene expression suggests reduced autophagic activity in depression
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».